南加州大学的科学家报告说，当肝脏细胞的自然节律被打乱时，帮助维持关键器官功能的一种新的计时机制可能会导致疾病。
核受体蛋白HNF4A的这种双重功能为糖尿病和癌症等疾病提供了一种潜在的解释。这也有助于解释为什么这些疾病对于睡眠紊乱的人更常见，包括夜班工人、城市居民和国际富豪。
昼夜节律是由细胞内的生物钟引导的，这些生物钟使生物体能够适应昼夜循环。这个周期的中断会导致人们的健康问题，因此科学家们研究细胞行为，看看被中断的生物钟是如何导致疾病的——这是朝着有针对性的医疗迈出的重要一步。
“流行病学研究持续暴露越来越多的现代生活方式和我们的内部生物钟之间的联系,这两个冲突的时候,它会导致肥胖和乳腺癌等疾病的发展,”史蒂夫•凯表示收敛生物科学和教务长神经学教授,生物医学工程和生物科学在南加州大学迈克尔逊收敛生物科学中心。“这项研究超越了流行病学，探索了昼夜节律紊乱作为某些疾病风险因素的机制。”
这篇研究论文发表在今天的《美国国家科学院院刊》上。这是南加州大学迈克尔逊中心研究人员发表的首批研究论文之一。
一个熟悉的基因在一个不熟悉的角色
科学家们将注意力集中在HNF4A上，这是一种众所周知的蛋白质，据信参与了肝、肾和肠道的胚胎发育。研究小组检查了小鼠和人类的肝细胞和结肠细胞，意外地发现HNF4A与这些器官的生物钟密切相关。他们发现这种蛋白质会抑制生物钟和BMAL1的运作，而生物钟和BMAL1是驱动哺乳动物昼夜节律的关键分子齿轮。
在细胞核中，核受体接受来自细胞的化学信号，并与其他蛋白质结合，释放出调节细胞发育、体内平衡和代谢的特定基因。受体通过整合正常细胞功能所需的信息，在细胞回路的十字路口发挥作用。核受体是治疗生殖疾病、炎症、癌症、糖尿病、心血管疾病和肥胖等疾病的潜在药物靶点。研究人员首次发现，生物钟调节HNF4A作为核受体的经典功能的每日周期。
凯解释说:“在细胞内部，时钟的齿轮是通用的，但是时钟的指针是特定于每个器官的，所以时钟在每个细胞中的工作方式是不同的。”“因此，在肝脏中，我们观察了组织特异性蛋白，发现HNF4A与生物钟有关，受生物钟调控，并与生物钟一起循环，进而调控生物钟。这是新的发现，这是一个很大的进步。”
昼夜节律与疾病:一种联系
孟曲,一个研究员迈克尔逊中心和研究的第一作者,说:“[的]HNF4A基因突变所导致一种罕见的遗传性糖尿病称为MODY1及其表达失调与肝癌密切相关,与我们不完全理解机制。我们的发现表明，生物钟紊乱可能是一种潜在的机制，并在昼夜节律调节和疾病发展之间架起了一座桥梁。”
凯补充说:“这项研究将帮助我们了解，打乱我们高度进化的昼夜节律生活方式是如何让我们生病的。人类不适合夜班、夜间照明和洲际旅行。现代生活对我们昼夜节律系统的挑战对我们的健康构成了长期的威胁。现在我们可以看到HNF4A是如何在一本大部分都是空白页的书中翻开新的一章，所以当我们填补一个巨大的空白时，故事就从这里开始了。”
研究作者包括南加州大学的Kay和Qu;斯克里普斯研究所的托马斯·达菲;以及名古屋大学的hiroyoshi Hirota。
这项工作得到了国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(5R01DK108087)的资助。
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