斯坦福大学医学设计的人工智能工具解决软组织肉瘤，确定新的治疗策略

利用斯坦福大学医学院开发的新型机器学习工具，研究人员绘制了三种不同的细胞结构，这些细胞结构与一种罕见的、难以治疗的癌症（称为软组织肉瘤）患者的临床结果相对应。

特别是，该技术确定了与免疫疗法的积极反应相关的细胞邻域，这可能有助于医生做出治疗决策。

“这些癌症具有挑战性，”放射肿瘤学助理教授、医学博士Everett Moding说。“多达一半的原发性肿瘤患者会发生远处转移，但我们没有很好的方法来预测谁。化疗通常对这些患者效果不佳，而且大多数患者对免疫治疗没有反应。确定不同细胞类型是否以及如何相互作用的模式，并将它们与结果相关联，对于更多地了解这种疾病的复杂性和改善结果至关重要。

Moding是该研究的资深作者，该研究于本月发表在 Nature Cancer上。主要作者是研究生Ajay Subramanian，前研究助理Neda Nemat-Gorgani以及血液学和肿瘤内科研究员Timothy Ellis-Caleo医学博士。

一种罕见的癌症

软组织肉瘤很少见——美国每年只有大约 13,500 例被诊断出来。它们起源于所谓的间充质细胞，形成体内的结缔组织，而不是来自上皮细胞，上皮细胞排列在内脏器官和皮肤上，大多数其他癌症（称为癌）都是从中产生的。这种区别表明，肉瘤的潜在生物学可能与更常见的癌症不同。

癌症有许多亚型，发生在软组织中，如脂肪、血管、纤维组织或肌肉。大约一半的软组织肉瘤始于手臂或腿部;约40%起源于腹部。如果癌症是局部的，手术可以治愈许多人，但转移性疾病患者的中位生存期不到两年。

研究人员意识到，研究不同细胞类型（称为肿瘤微环境）之间的相互作用，为肿瘤生物学提供了重要的见解。但是软组织肉瘤的罕见性，该疾病的许多亚型，以及许多组织样本被保存并嵌入石蜡中的事实，使得这种分析具有挑战性。包括流式细胞术（将单个细胞分成批次）或单细胞RNA测序（提供单个细胞的读数）的技术，以及单个细胞正在制造的蛋白质类型，如果没有来自许多患者的类似肿瘤的新鲜样本，就不可能实现。

参与这项研究的研究人员转而使用一种名为 EcoTyper 的机器学习技术，该技术于 2021 年在生物医学数据科学助理教授 Aaron Newman 博士的斯坦福医学实验室开发;另一个名为 CIBERSORTx，由 Newman 和 Ash Alizadeh 医学博士于 2019 年开发，他们是 Moghadam 家族教授、医学教授和斯坦福癌症研究所癌症基因组学项目的负责人。

就像一个非常准确的算命先生一样，CIBERSORTx根据样本中RNA信息的相对丰度和模式来预测散装组织样本中的各种细胞类型。EcoTyper基于这一预测来确定细胞类型（称为细胞状态的条件）以及它们正在与哪些其他细胞相互作用。这些信息使研究人员能够构建肿瘤组织内复杂细胞邻域的图片，暗示肿瘤如何（或不）茁壮成长。

新见解

“机器学习克服了许多阻碍我们对软组织肉瘤理解的问题，”Moding说。“我们不需要新鲜组织，我们可以使用计算方法来了解肿瘤包含哪些细胞类型，以及哪些细胞类型倾向于相互作用。我们可以使用公开可用的数据来产生新的见解。

使用CIBERSORTx和Ecotyper，研究人员在从数百名患者中分离出的软组织肉瘤的九种细胞类型中鉴定了23种不同的细胞状态。EcoTyper利用这些信息确定了三个多细胞群落，称为生态型。研究人员发现，这些生态型与患者的临床结果相关。

一般来说，肿瘤中含有高比例抗癌免疫细胞的细胞群落的患者明显优于免疫细胞很少且参与信号通路的蛋白质水平升高的肿瘤患者。

肿瘤中等数量的免疫细胞并显示参与癌症相关信号通路（称为MYC和MTORC1）的RNA信息水平升高的人的结果最差，但他们也比前两组中的任何一组更有可能对免疫治疗做出反应。

“这有点不寻常，”莫丁说。“我们发现，对免疫治疗反应良好的软组织肉瘤肿瘤具有中等水平的免疫细胞浸润，而先前对其他类型癌症的研究发现，具有大量免疫细胞的肿瘤 – 一种称为”免疫热“的疾病 – 最有可能对免疫治疗有反应。

研究人员研究了储存的软组织肉瘤样本，并将他们的发现与获得这些样本的患者的临床结果进行了比较。Moding和他的同事们现在希望对新诊断的患者进行类似的前瞻性研究，以调查新的生态型是否可以成功地用于指导患者护理。

“目前，免疫疗法主要用作这些患者的二线疗法，”Moding说。“但我们开始了解癌细胞和免疫细胞之间相互作用的复杂性，我们希望利用这些来改善结果并开发新的疗法。

来自纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学中心的研究人员为这项工作做出了贡献。

该研究由美国国立卫生研究院（S10OD025212和1S10ODO21763），国防部，国家癌症研究所，斯坦福癌症研究所，My Blue Dots以及Tad和Diane Taube家庭基金会资助。

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