释放mRNA的抗癌潜力

如果训练你的免疫系统攻击癌细胞就像训练它对抗Covid-19一样容易呢？许多人认为，一些 Covid-19 疫苗背后的技术信使 RNA 在刺激对癌症的免疫反应方面具有巨大的前景。

但是，使用信使RNA或mRNA让免疫系统对癌细胞进行长期和积极的攻击 – 同时不理会健康细胞 – 一直是一个重大挑战。

麻省理工学院的衍生公司Strand Therapeutics正试图用一类先进的mRNA分子来解决这个问题，这些分子旨在感知它们在体内遇到的细胞类型，并且只有在它们进入患病细胞后才能表达治疗性蛋白质。

“这是关于找到处理信噪比的方法，信号在靶组织中表达，噪声在非靶组织中表达，”Strand首席执行官Jacob Becraft博士’19解释道。“我们的技术放大信号，表达更多的蛋白质，持续时间更长，同时有效地消除了mRNA的脱靶表达。

Strand将于4月开始其首次临床试验，该试验正在测试一种专有的、自我复制的mRNA分子直接从肿瘤中表达免疫信号的能力，从而引发免疫系统直接攻击和杀死肿瘤细胞。它还被测试为对许多实体瘤现有治疗方法的可能改进。

在努力将其早期创新商业化的同时，Strand的团队正在继续为其所谓的“可编程药物”增加功能，提高mRNA分子感知环境的能力，并在最需要的地方产生有效的、有针对性的反应。

“自我复制mRNA是我们在麻省理工学院和斯特兰德的头几年开创的第一件事，”Becraft说。“现在，我们还采用了环状mRNA等方法，它允许每个mRNA分子表达更多的蛋白质，持续时间更长，可能一次持续数周。我们的细胞类型特异性数据集越大，我们在区分细胞类型方面就越好，这使得这些分子具有如此大的靶向性，我们可以在更高的剂量下获得更高水平的安全性，并创造更强的治疗方法。

让 mRNA 更智能

贝克拉夫特在伊利诺伊大学读本科时第一次尝到了麻省理工学院的滋味，当时他在麻省理工学院教授鲍勃·兰格（Bob Langer）的实验室获得了暑期实习机会。

“在那里，我学会了如何将实验室研究转化为衍生公司，”贝克拉夫特回忆道。

这段经历给贝克拉夫特留下了深刻的印象，以至于他在第二年秋天回到麻省理工学院攻读博士学位，在那里他在合成生物学中心工作，师从生物工程、电气工程和计算机科学教授罗恩·韦斯。在那段时间里，他与博士后Tasuku Kitada合作，创造了可以控制细胞中蛋白质表达的基因“开关”。

2017年左右，贝克拉夫特和北田意识到他们的研究可以成为一家公司的基础，并开始在麻省理工学院创业马丁信托中心（Martin Trust Center for MIT Entrepreneurship）工作。他们还得到了麻省理工学院沙盒的支持，并最终与技术许可办公室合作建立了斯特兰德的早期知识产权。

“我们首先要问，哪里是最大的未满足需求，这也使我们能够证明这项技术的论点？这种方法在哪些方面具有治疗意义，与其他人正在做的事情相比，这是一个巨大的飞跃？贝克拉夫特说。“我们首先关注的是肿瘤学。”

几十年来，人们一直在研究癌症免疫疗法，这种疗法可以使患者的免疫系统对抗癌细胞。该领域的科学家已经开发出药物，可以在侵袭性晚期癌症患者中产生一些显着的结果。但大多数下一代癌症免疫疗法都是基于重组（实验室制造的）蛋白质，这些蛋白质很难传递到体内的特定靶点，并且不能保持足够长的活性时间以持续产生持久的反应。

最近，像Moderna这样的公司，其创始人还包括麻省理工学院的校友，率先使用mRNA在细胞中制造蛋白质。但迄今为止，这些mRNA分子还不能根据它们进入的细胞类型改变行为，并且在体内不会持续很长时间。

“如果你试图让免疫系统与肿瘤细胞接触，mRNA需要从肿瘤细胞本身表达，并且需要在很长一段时间内表达，”Becraft说。“这些挑战很难用第一代mRNA技术来克服。

Strand开发了世界上第一个mRNA编程语言，允许该公司指定其mRNA表达蛋白质的组织。

“我们建立了一个数据库，上面写着，’这里是mRNA可以传递到的所有不同细胞，这里是它们所有的microRNA特征’，然后我们使用计算工具和机器学习来区分细胞，”Becraft解释道。“例如，我需要确保信使RNA在肝细胞中关闭，我需要确保它在肿瘤细胞或T细胞中打开。

Strand 还使用 mRNA 自我复制等技术来创造更持久的蛋白质表达和免疫反应。

“mRNA 疗法的第一个版本，如 Covid-19 疫苗，只是概括了我们身体的天然 mRNA 是如何工作的，”Becraft 解释说。“天然mRNA可以持续几天，也许更短，它们表达一种蛋白质。它们没有与上下文相关的操作。这意味着无论mRNA被递送到哪里，它只会在短时间内表达一个分子。这对疫苗来说是完美的，但当你想创造一种真正参与生物过程的蛋白质时，它的局限性要大得多，比如激活针对肿瘤的免疫反应，这可能需要很多天或几周的时间。

具有广泛潜力的技术

斯特兰德的第一个临床试验是针对黑色素瘤和三阴性乳腺癌等实体瘤。该公司还在积极开发可用于治疗血癌的mRNA疗法。

“随着我们继续降低科学转化的风险并创造新技术，我们将扩展到新的领域，”贝克拉夫特说。

斯特兰德计划与大型制药公司以及投资者合作，继续开发药物。此外，创始人认为其mRNA疗法的未来版本可用于治疗多种疾病。

“我们的论点是：在特定的、程序化的靶细胞中长时间扩增表达，”Becraft说。这种方法可用于[免疫疗法，如]CAR T细胞疗法，包括肿瘤学和自身免疫性疾病。还有许多疾病需要细胞类型特异性递送和蛋白质表达才能进行治疗，从肾脏疾病到肝脏疾病类型，应有尽有。我们可以想象我们的技术将用于所有这些。