导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2的描述。尖峰蛋白是红色的。(图片由疾病控制及预防中心提供)
有超过100家公司冲进疫苗研发针对COVID-19作为疫苗,美国政府将推出“翘曲速度”——可能在今年年底,但栏设置为一个有效的、持久的疫苗是太低,可能危险,根据马克Hellerstein的加州大学伯克利分校。
大多数疫苗研发人员都在寻求一种强大的抗体反应来中和病毒，并专注于一种叫做刺突蛋白的单一蛋白质，作为免疫抗原。然而，加州大学伯克利分校营养科学和毒理学教授Hellerstein说，令人信服的证据表明这两种方法都有问题。
有82年历史的黄热病疫苗是世界上最好的疫苗之一，它能激发一种持久的、具有保护作用的t细胞反应。t细胞是一种免疫细胞，它会持续潜伏人体数十年，一旦再次发现黄热病病毒，就会迅速做出反应。
Hellerstein说:“我们知道对于病毒感染来说，真正好的疫苗是什么样的。”他说:“在进行第二阶段试验的同时，我们需要研究t细胞的详细反应，而不仅仅是抗体，并将这些反应与今后几个月的表现好坏联系起来。然后，我想，我们会对有效疫苗的实验室特性有一个很好的认识。如果我们这样做，我们应该能够选择好的。”
利用Hellerstein的实验室在过去20年里开发和完善的一种评估t细胞寿命的技术，现在有可能在3到4个月内判断一种特定的疫苗是否能提供持久的细胞和持久的t细胞介导的保护。
Hellerstein在今天发表在《疫苗》杂志上的一篇评论文章中阐述了他的观点。
Hellerstein说:“在这个问题上出现重大错误的空间不大。”“我们不能径直走一条不太理想甚至危险的道路。我们最不希望看到的是，接种过疫苗的人在几个月或一年内生病，或者病情比原本更严重。无论是谁出资或批准疫苗试验，都有义务确保我们关注t细胞反应的质量和持久性。这不会耽误许可证发放过程。”
错误地关注抗体
Hellerstein指出，抗体不是对冠状病毒感染的主要保护反应，冠状病毒家族包括SARS-CoV-2。事实上，对这些病毒的高抗体水平与更严重的疾病症状有关，而对冠状病毒(包括SARS-CoV-2)的抗体似乎不会持续很长时间。
如图所示，大多数正在开发的疫苗的目标是产生强大的抗体反应来中和冠状病毒。一位加州大学伯克利分校的科学家认为，一种好的、长效的抗SARS-CoV-2疫苗应该以t细胞的强烈反应为目标。(iStock图片)
这在2003年感染第一种SARS病毒SARS- cov -1的人群中被发现。随后死亡的SARS患者在急性感染期间抗体水平更高，临床肺部损伤更严重，与继续康复的SARS患者相比。MERS也是一种冠状病毒感染，与抗体检测不到的患者相比，抗体水平较高的幸存者在重症监护病房待的时间更长，需要更多呼吸机支持。
相反，强t细胞水平在SARS和中东呼吸综合征患者与更好的结果。到目前为止，同样的情况也出现在COVID-19患者身上。
“在COVID-19中，强烈的抗体反应与较严重的临床疾病相关，而强烈的t细胞反应与较轻的疾病相关。”与SARS患者的病毒反应性t细胞相比，抗体是短命的。
他说，最令人担忧的是，抗体还会使随后的感染恶化，产生所谓的抗体依赖性增强。两种疫苗——一种针对猫的冠状病毒，另一种针对登革热(一种影响人类的黄病毒)——不得不撤回，因为它们产生的抗体可能导致致命反应。如果一种抗体与这些病毒结合得很弱，或者降低到很低的水平，它就不能“中和”病毒，而是帮助病毒进入细胞。
抗体依赖性增强在登革热和寨卡等疾病中是众所周知的。加州大学伯克利分校最近在尼加拉瓜进行的一项研究表明，感染寨卡病毒后产生的抗体会导致严重疾病，包括后来感染登革热(一种相关的病毒性疾病)的人患上致命出血热。这种危险的交叉反应也可能发生在疫苗产生的抗体上。Hellerstein指出，一个强健的t细胞反应是维持高水平抗体的关键，并可能阻止或抵消抗体依赖性增强。
t细胞是一种持久的防御
赫勒斯坦主要研究新陈代谢系统的动力学，用非放射性同位素氢和氘标记身体的蛋白质和细胞，并在活体中追踪它们。20多年前，他开始研究艾滋病患者t细胞的出生率和死亡率，使用他的实验室设计的复杂的质谱技术。
免疫系统对入侵的病毒进行多种类型的攻击，包括产生抗体(Ab)来中和病毒，产生抗体的b细胞，以及杀死病毒感染细胞的CD4和CD8 t细胞。在像COVID-19这样的冠状病毒中，t细胞似乎能产生最持久的抗感染保护。(图片由Marc Hellerstein提供)
三年前，他与埃默里大学(Emory University)的免疫学家拉菲•艾哈迈德(Rafi Ahmed)及其同事合作，研究由黄热病疫苗诱导的t细胞在血液中停留的时间。他说，令人惊讶的是，在接种活病毒疫苗后最初几周内为攻击黄热病病毒而产生的t细胞在数年后仍在血液中，并对病毒产生反应，显示出惊人的长寿。他和他的研究小组估计，抗黄热病t细胞至少可以持续10年，甚至更长的时间，只要注射一针就能提供持久的保护。它们的长寿命使这些细胞发展成为一种独特的保护性免疫细胞。
他说:“这些t细胞是一种成体干细胞，数量非常少，在数年或数十年里静静地存在，但是当它们看到病毒抗原时，它们就会疯狂地分裂，释放细胞因子，并做其他有助于中和病毒的事情。”“他们就像经验丰富的老兵，静静地躺在战场上休息，一旦有麻烦的迹象，就会爆发出来投入行动。”
他说，同样的氘标记技术也可以用于测量COVID-19疫苗t细胞反应的持久性，从而在试验进行期间帮助确定最佳疫苗候选。
“在我看来，我们可以在几个月内告诉你t细胞反应的质量和持久性或寿命，”他说。“这些测试可用于判断疫苗:一种候选疫苗是否重现了我们在天花和黄热病等高效疫苗中看到的基准?”
Hellerstein说，当他从疫苗研发专家那里听说，公司可能对抗体反应以外的任何测试都不感兴趣时，他有动力写一篇关于抗体对t细胞在抗SARS-Cov-2保护性免疫中的作用的综述。给出的理由是，它会放慢批准过程，甚至可能在疫苗方面出现问题。
他说:“老实说，这就是我写这篇评论的原因，因为我对这种反应感到非常不安。”“在这个历史时刻，我们怎么能不想知道任何可能对我们有帮助的事情呢?”我们需要超越对抗体的狭隘关注，关注t细胞的广度和耐久性。”
关注尖峰蛋白令人担忧
Hellerstein还感到震惊的是，大多数正在开发的疫苗只专注于诱导对COVID-19病毒中的一种蛋白质或抗原产生抗体反应:刺突蛋白，它位于病毒表面，打开进入细胞的大门。但重要的新研究表明，SARS-CoV-2的自然感染刺激t细胞对几种病毒蛋白的广泛反应，而不仅仅是对刺突蛋白。
截至2020年9月7日，按抗原靶点划分的新冠肺炎疫苗项目概况。第2条到第6条共包含132种候选疫苗，这些疫苗以spike蛋白或受体结合区域(RBD)的某些部分为靶点，而该区域正是spike与之结合的地方。有些疫苗(多重)针对不止一种抗原。数据来自自然。
他说，SARS患者自然感染后产生的t细胞寿命也非常长。最近的一项研究表明，2003年SARS-CoV-1感染后康复的患者产生的CD4和CD8 t细胞在17年后仍然存在。这些t细胞还会对现在的SARS-CoV-2蛋白产生反应，而这些患者从未接触过这种蛋白，这表明t细胞对不同的冠状病毒有交叉反应，包括引起普通感冒的冠状病毒。
这些发现都提出了疑问:将疫苗局限于一种蛋白质，而不是机体在自然感染中暴露于的病毒蛋白质的补充，是否能像自然感染后那样，产生广泛而持久的t细胞保护。
相比之下，像黄热病疫苗这样使用减毒病毒的疫苗——这种病毒会分裂，但会失效，不会对身体造成伤害——往往会产生强健、持久和广泛的免疫反应。
“如果你打算批准一种基于实验室标记的疫苗，关键问题是，‘它与保护性免疫有什么关系?他说，我的观点是，t细胞与针对冠状病毒(包括这种冠状病毒)的保护性免疫能力的相关性比抗体强得多。而T细胞在COVID-19中并没有显示出与抗体依赖增强类似的情况，而抗体依赖增强可能会使情况变得更糟，而不是更好，”他说。
他警告说，首支COVID-19疫苗的有效性和持久性多年来可能会影响公众对疫苗已经存在的质疑态度。
“这将是一个公共卫生和trust-in-medicine的噩梦,多年来与潜在的影响——包括推动疫苗力量——如果免疫保护消退或锁定增强我们面临发展和复发威胁COVID-19免疫,”他在他的评论文章中写道。
相关信息
- 在抗SARS-CoV2保护性免疫中，抗体与持久、高质量的t细胞反应的作用是什么?(疫苗)
- Hellerstein实验室网站
- 免疫后人记忆CD8 T细胞的起源和分化(Nature, 2017)
新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：https://news.berkeley.edu/2020/09/09/for-an-effective-covid-vaccine-look-beyond-antibodies-to-t-cells/