一项新的研究揭示了导致子宫内膜癌的数十种分子变化，为医生如何更好地识别哪些患者需要积极治疗以及为何普通治疗对某些患者无效提供了思路。
这项研究发表在2月13日的《细胞》杂志上。
由美国国家癌症研究所资助的这项研究还表明，已经批准的针对与子宫癌有关的蛋白质的药物可能发挥作用。
“这项研究揭示了子宫内膜癌的一个新维度，使我们更接近于确定新的治疗靶点，”圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of medicine in St. Louis)医学教授、Siteman癌症中心(Siteman cancer Center)研究人员、该研究的共同高级作者李丁说。“癌症突变会影响蛋白质，而蛋白质是细胞内的功能单位。我们现在有能力详细了解基因突变在癌细胞内的作用，这可以作为新的治疗策略的基础。”
这篇论文建立在癌症基因组图谱(TCGA)的基础上，TCGA在2013年发现了这种疾病的遗传基础。
“这就像是子宫内膜癌的谷歌地球，”能源部太平洋西北国家实验室(PNNL)的Karin Rodland说。“这是对这种特殊癌症类型的全面描述。我们试着测量我们所能测量的一切。然后我们寻找模式。”
Ding和Rodland是本文的五位通讯作者中的两位;纽约大学医学院的大卫·芬约(David Fenyo)是该研究的资深通讯作者。其他通讯作者是贝勒医学院和太平洋国家实验室。总的来说，来自十几个机构的科学家为这个项目做出了贡献。
研究小组研究了95个子宫肿瘤和49个正常子宫组织样本。科学家们测量了许多重要分子分子的丰度、修饰和位置，包括基因、蛋白质、信使rna、环状rna、微rna，以及科学家所称的“翻译后修饰”的证据。后者是决定蛋白质(细胞的主要分子)何时何地开启或关闭的关键。
科学家们开发了一种很有前途的新方法来识别那些被错误地归类为不具侵略性的肿瘤，但结果却和一种生长迅速、比其他肿瘤更有可能杀死病人的肿瘤一样具有侵略性。
目前，子宫内膜肿瘤的侵袭性主要通过在显微镜下观察细胞来评估。该团队探索了一种新方法，该方法显示了某些蛋白质的活性水平如何明确区分侵袭性肿瘤和非侵袭性肿瘤。
由共同第一作者、华盛顿大学博士生丹尼尔·崔周(Daniel Cui Zhou)牵头的一项分析显示，在许多类型的癌症中，众所周知的-连环蛋白与一个重要的信号通路相互作用，从而逃避检测，刺激细胞失控生长。
“这是首次在一种特定疾病中描绘出整个-连环蛋白复合体，”丁说，他也是华盛顿大学麦克唐纳基因组研究所的一名研究人员。“我们知道它在子宫内膜癌和结肠直肠癌中发挥作用，所以这是了解这个重要的癌症驱动因素的重要一步。”
研究小组还发现，在肿瘤细胞中，基因打包和拆包的过程发生的频率比预期的要高。由于几乎每个人体细胞中都有超过6英尺长的DNA，人体必须有效地将其打包，但同时也需要解开DNA的线轴，以便其他分子机器能够获取。丁实验室的博士生、研究报告的合著者真主安拉Karpova领导的分析发现，组蛋白乙酰化这一非假脱机过程的关键部分在子宫内膜癌中非常活跃。
丁说:“组蛋白乙酰化可以激活基因，从而促进癌症的生长。”“理论上，我们可以利用组蛋白乙酰化的信息来预测肿瘤的侵袭性。”
研究小组还发现，一种经常被忽视的小分子，即环状rna，似乎参与了细胞在获得扩散能力时所经历的转化过程。这一过程被称为内皮-间质转化，这也是子宫内膜癌致死的原因。
此外，研究小组还创造了一种新的方法来确定哪些患者最有可能从检查点疗法中受益。在检查点疗法中，pembrolizumab和nivolumab等药物被用来避开一些癌细胞用来逃避免疫系统的屏障。这是科学家探索免疫疗法的多种方法之一，以刺激身体的自然防御来对抗癌症。
目前在子宫内膜癌中，医生使用一种称为“肿瘤突变负担”的测量方法来确定哪些患者最有可能从检查点治疗中获益。基于这项研究中对免疫活动的测量，科学家们提出了一种新的测量方法，重点关注病人的身体如何识别癌细胞，并将它们呈现给身体的免疫系统进行破坏——这是检查点抑制剂有效的关键功能。
更好地了解谁将从这些药物中受益将使医生避免对那些不太可能受益的病人使用它们，从而避免不必要的副作用。
丁说:“现在我们对蛋白质有了深入的了解，我们可以开始考虑在分子水平上为子宫内膜癌患者提供更好的治疗方案。”“药物以蛋白质为靶点，所以在我们了解肿瘤蛋白质之前，这是不可能的。通过这项新研究，我们离有效的个性化治疗更近了一步。”
这项工作得到了美国国家癌症研究所临床蛋白组肿瘤分析联盟(CPTAC)的U24CA210955、U24CA210954、U24CA210972、U24CA210979、U24CA210986和U01CA214125的资助，以及癌症预防与研究中心的RR160027的资助德克萨斯研究所(CPRIT)，并由罗伯特和贾尼斯·麦克奈尔基金会的麦克奈尔医学研究所资助。蛋白质和蛋白质活性的测量是在环境分子科学实验室(EMSL)进行的。环境分子科学实验室是美国能源部科学办公室资助的一个用户设施，位于太平洋国家实验室(PNNL)。
华盛顿大学医学院的1500名教员也是巴尼斯犹太医院和圣路易斯儿童医院的医务人员。医学院在医学研究、教学和病人护理方面处于领先地位，在《美国新闻与世界报道》(U.S. News &世界报道。通过与巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣路易斯儿童医院(St. Louis Children’s hospitals)的合作，医学院与BJC HealthCare建立了联系。
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