20多年前，发育生物学家奥利维尔·波尔奎(Olivier Pourquie)的实验室在鸡胚胎中发现了一种细胞时钟，在这种时钟中，每一个“蜱”都会刺激一种叫做体细胞体的结构的形成，最终形成脊椎。
在接下来的几年里，Pourquie和其他人进一步阐明了这种所谓的跨越许多生物体的分割时钟的机制，包括使用小鼠细胞在实验室培养皿中创建第一个时钟模型。
尽管这项工作提高了人们对正常和异常脊柱发育的认识，但直到现在，还没有人能够证实生物钟是否存在于人类体内。
Pourquie领导的两个团队已经创建了第一个分割时钟的实验室皿状模型，该模型使用来自成人组织的干细胞。
这些成果不仅提供了第一个证据，证明分割时钟在人类中滴滴答响，而且也为科学界提供了第一个体外系统，使研究非常早期的脊椎发育在人类。
“我们对人体体细胞的发育几乎一无所知，它们形成于受精后的第三到第四周，在大多数人知道自己怀孕之前，”哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute)的遗传学教授、哈佛干细胞研究所(Harvard Stem Cell Institute)的主要教员波尔奎(Pourquie)说。“我们的系统应该是一个强大的一个研究基础规则的分割时钟。”
“我们的创新实验系统现在允许我们将老鼠和人类的发展进行比较，”波尔奎实验室的研究生玛格丽特迪亚兹-库阿德罗斯(Margarete Diaz-Cuadros)说。“我很高兴能解开人类发展的独特之处。”
这两个模型都为理解脊柱的发育状况打开了新的大门，比如先天性脊柱侧凸，以及与胚胎同一区域的组织有关的疾病，这些组织被称为近轴中胚层。这些包括全身的骨骼肌和棕色脂肪，以及骨骼、皮肤、躯干和背部的血管内壁。
Pourquie希望研究人员能够使用新的干细胞模型来生成分化组织，用于研究和临床应用，比如研究肌肉萎缩症的骨骼肌细胞和研究2型糖尿病的棕色脂肪细胞。这样的工作将为设计新的治疗方法提供基础。
“如果你想生成对临床应用有用的系统，你首先需要了解生物学，”Pourquie说，他也是哈佛大学医学院布里格姆妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)病理学教授弗兰克·伯尔·马洛里(Frank Burr Mallory)。“然后你可以制造肌肉组织，它就会起作用。”
尽管科学家们通过将成年细胞重新编程成多能干细胞，然后沿着特定的发育路径诱导它们，从而获得了多种组织，但肌肉骨骼组织被证明是顽固的。然而，最终，Pourquie和他的同事们发现，当干细胞浸泡在标准生长培养基中时，只需向干细胞中添加两种化合物，就可以促进干细胞的转化。
“我们可以生产出90%效率的近轴中胚层组织，”Pourquie说。“这是一个非常好的开始。”
他的团队从胚胎老鼠细胞中创造了一个类似的模型。
哈佛医学院的研究人员惊奇地发现，在小鼠和人类细胞培养皿中，细胞分割的时钟都开始滴滴作响，而且细胞并不需要首先排列在与人体更相似的3D支架上。
“它在二维模型中工作的效果非常惊人，”Pourquie说。“这是一个梦幻系统。”
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研究小组发现，在人类细胞中，每隔5小时分割一次，在老鼠细胞中，每隔2.5小时分割一次。研究人员说，这种频率上的差异与小鼠和人类在妊娠时间上的差异是一致的。
Pourquie实验室的下一个项目是研究是什么控制着生物钟的可变速度，更雄心勃勃的是什么控制着不同物种胚胎发育的长度。
“有很多非常有趣的问题需要解决，”他说。
另一组发表在1月8日的《自然》杂志上的文章揭示了细胞如何在分割时钟中同步的新见解。
Pourquie是HMS-led论文的资深作者。哈佛大学博士后研究员丹尼尔·瓦格纳是第一作者之一。其他作者隶属于京都大学、理研脑科学中心和布兰代斯大学。
Pourquie已经建立了一家名为“再生生物技术”的公司，该公司基于为这项研究开发的协议。它使用高通量筛选来寻找肌肉骨骼疾病和损伤的细胞疗法。
这项工作由美国国立卫生研究院资助5R01HD085121。
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