斯坦福大学医学小鼠研究中的旧免疫系统焕然一新，改善了疫苗反应

飞机、火车、轮船、汽车甚至脚。在过去的几十年和几个世纪里，全球旅行和人类迁徙使我们所有人都变得更加世俗——从我们对出生地以外的世界的意识不断扩大，到我们更复杂的味觉，再到我们的免疫系统越来越多地受到陌生细菌和病毒的挑战。

在老年人中，这些新输入的病原体可以迅速占据上风。然而，不幸的是，这个年龄组的疫苗接种不如年轻人有效。

现在，斯坦福大学医学院和美国国立卫生研究院落基山实验室在小鼠身上进行的一项研究提供了诱人的证据，表明有朝一日有可能通过调节一种免疫细胞组成的一次性治疗来加速老年人的免疫系统。

这种治疗显着提高了老年动物的免疫系统正面应对新病毒的能力，以及对疫苗接种的强烈反应，使它们能够在几个月后抵御新的威胁。

“这是一个真正的范式转变——研究人员和临床医生应该以一种新的方式思考免疫系统和衰老，”博士后学者Jason Ross博士说，“仅仅通过影响这样一个罕见群体的功能，就可以调整数百万个细胞的整个免疫系统的想法是令人惊讶和令人兴奋的。

罗斯和落基山实验室研究员劳拉·迈尔斯博士是该研究的主要作者，该研究于3月27日发表在 《自然》杂志上。病理学和发育生物学教授Irving Weissman医学博士和落基山实验室逆转录病毒免疫学部门负责人Kim Hasenkrug博士是该研究的资深作者。

免疫系统的转变

靶向细胞是所谓的造血干细胞（HSC）的一个子集，造血干细胞是免疫系统的祖父，产生所有其他类型的血液和免疫细胞，包括B细胞和T细胞，统称为淋巴细胞。随着年龄的增长，我们的造血干细胞开始有利于产生其他称为髓样细胞的免疫细胞，而不是淋巴细胞。这种转变阻碍了我们对新的病毒或细菌威胁做出充分反应的能力，并使我们对疫苗接种的反应远不如年轻人那么强烈。

“老年人不会产生很多新的B细胞和T细胞淋巴细胞，”Weissman说，他是弗吉尼亚州和D.K.路德维希癌症研究临床研究教授。“在 COVID-19 大流行开始时，人们很快就发现老年人的死亡人数多于年轻人。即使在接种疫苗后，这一趋势仍在继续。如果我们能像在老鼠身上那样振兴衰老的人类免疫系统，那么当下一个全球病原体出现时，它可能会挽救生命。

Weissman 是第一个在 1980 年代后期在小鼠和人类中分离出 HSC 的人。在那之后的几年里，他和他的同事们研究了这些细胞的分子细节，煞费苦心地追踪了它们之后出现的数十种细胞类型之间的复杂关系。

其中一些后代构成了所谓的适应性免疫系统：高度特化的B淋巴细胞和T淋巴细胞，它们各自只识别一个特定的三维结构 – 也许这里是一个尖点，那里可能是一个明显的节状团块 – 背叛入侵的病毒或细菌。就像训练有素的刺客一样，一旦发现自己的标记，B淋巴细胞就会产生抗体，这些抗体会锁定在信号结构上，并针对受感染或外来的细胞进行破坏，而T淋巴细胞的各种亚型要么摧毁受感染的细胞，要么发出声音并发出呼喊，召唤其他免疫细胞来消灭敌人。

B淋巴细胞和T淋巴细胞的特异性使免疫系统具有记忆力;一旦你接触到特定的入侵者，如果再次看到同样的病原体，身体就会迅速而果断地做出反应。这是疫苗接种背后的基本概念——触发对危险细菌或病毒的无害模拟物的初始反应。作为回应，识别入侵者的淋巴细胞不仅会产生消除感染的细胞，而且还会产生长寿命的记忆B细胞和T细胞，在某些情况下，这些细胞可以持续一生。因此，当威胁成为现实时，系统就已做好准备。

我们免疫系统的另一个关键部分称为先天免疫，它的歧视性要小得多。在血液中，它由一类称为髓样细胞的细胞运行。就像学校的看门人一样，这些细胞在身体里冲刷，吞噬任何不熟悉的细胞或碎屑。它们还会引发炎症反应，将其他细胞和化学物质募集到感染部位。炎症有助于身体保护自己免受入侵者的侵害，但当不恰当或过度热情地触发时，它可能是一个主要问题，衰老与人类的慢性炎症有关。

进化上的劣势

Ross 和 Weissman 从之前的研究中知道，在衰老过程中，使淋巴细胞和髓样细胞比例平衡的 HSC 数量下降，而髓样偏向的 HSC 数量增加。这有利于骨髓细胞的产生。在人类历史的早期，当人们很少离开他们的出生地并且寿命较短时，这种渐进的变化可能没有后果（甚至可能是有利的），因为人们很可能在成年后遇到周围的所有病原体，并受到记忆淋巴细胞的保护。但现在它显然是不利的。

研究人员想知道他们是否可以通过消耗骨髓倾向的HSC并允许更平衡的HSC取代它们来将平衡向更年轻的免疫系统倾斜。他们的预感是正确的。18 至 24 个月大的小鼠（在小鼠世界中躲闪）接受靶向髓样 HSC 破坏的抗体治疗，具有更多的平衡 HSC – 以及更多新的、幼稚的 B 和 T 淋巴细胞 – 甚至几周后。

“这些新的，幼稚的淋巴细胞为新的感染提供了更好的免疫覆盖，就像人类随着我们的世界变得更加全球化而越来越多地遇到的感染一样，”Weissman说。“如果没有这种更新，这些新的传染性病原体将无法被现有的记忆淋巴细胞库识别。

这种治疗还减少了一些负面结果，例如当老年人免疫系统与新病原体作斗争时可能出现的炎症。

“我们不仅看到了向参与适应性免疫的细胞的转变，而且我们还观察到治疗动物中炎症蛋白水平的抑制，”罗斯说。“我们感到惊讶的是，一个疗程就能产生如此持久的效果。即使在两个月后，接受治疗和未接受治疗的动物之间的差异仍然很大。

八周后，当接受治疗的动物接种一种以前从未遇到过的病毒时，它们的免疫系统比未经治疗的动物反应更强烈，并且它们能够更好地抵抗该病毒的感染。（相比之下，用作对照的年轻小鼠以优异的成绩通过了所有挑战。

“衰老免疫系统的每个特征 – 细胞上的功能标志物，炎症蛋白的流行，对疫苗接种的反应以及抵抗致命感染的能力 – 都受到这种仅针对一种细胞类型的单一治疗过程的影响，”罗斯说。

最后，研究人员表明，小鼠和人类髓样偏向的造血干细胞非常相似，有朝一日有可能使用类似的技术来振兴衰老的人类免疫系统，也许使一个人不那么容易受到新型感染的影响，并改善他们对疫苗接种的反应。

“我们相信这项研究代表了在人类中应用这种策略的第一步，”罗斯说。

该研究还对干细胞生物学以及造血干细胞依赖于生物生态位或细胞的特定邻域的方式具有有趣的意义，以实现其一生的寿命和功能。

“免疫学中的大多数人都认为，随着年龄的增长，你会失去这些组织特异性干细胞，”Weissman说。“但这是完全错误的。当您开始偏爱一种类型的 HSC 而不是另一种类型的 HSC 时，问题就出现了。我们已经在小鼠身上证明，这是可以逆转的。这一发现改变了我们在衰老的每个阶段对干细胞的看法。

该研究由美国国立卫生研究院（R35CA220434、R01DK115600 和 R01AI143889 资助）、弗吉尼亚和 DK 路德维希癌症研究基金、RSNA 住院医师/研究员研究资助、斯坦福癌症研究所奖学金资助和 Ellie Guardino 研究基金。