芝加哥大学的化学家发现了溶酶体如何工作的关键蛋白质

溶酶体，通常被简化为细胞的“垃圾处理”，通过清除不需要的物质，在我们细胞的消化系统中发挥着关键作用。

现在，在一项开创性的研究中，来自芝加哥大学Yamuna Krishnan教授实验室的研究人员已经确定了负责溶酶体工作的关键作用的蛋白质：钙离子如何进入溶酶体。

他们的研究于2月15日发表在 《科学进展》（Science Advances） 上，代表了在理解溶酶体钙调节的复杂机制方面迈出的重要一步，并为涉及溶酶体功能的疾病（包括帕金森氏症或ALS等疾病）的治疗开辟了新的途径。

寻找转运车 

溶酶体的功能受到复杂细胞信号的严格调节，包括进出溶酶体的钙离子。

自 1950 年代克里斯蒂安·勒内·德·杜夫 （Christian René de Duve） 发现溶酶体以来，科学家们已经知道溶酶体如何释放钙。较少受到关注的是溶酶体如何重新填充钙。

“部分问题在于无法测量溶酶体内的钙，”该论文的第一作者Matthew Zajac博士说。“因为它是一个高酸性的隔室，所以很难在不干扰测量的情况下测量钙。

直到Krishnan实验室开发了他们自己的pH值可校正传感设备CalipHluor， 一种可以报告酸性细胞器中钙浓度的设备，该小组才有一种方法来实现他们的目标。

Anand Saminathan博士，21岁，共同通讯作者，在发展这项研究中发挥了关键作用，他说：“我们知道钙很重要，但是当涉及到溶酶体时，我们不知道哪种转运蛋白将钙带入。然而，我们觉得从技术上讲，我们拥有解决这个问题所需的一切。

鉴定的蛋白质可作为调节溶酶体功能和减轻几种常见神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和肌萎缩侧索硬化症 （ALS））核心疾病病理学的潜在药物靶标。

“我认为每个人都对系统中增加进口商，监管机构感到兴奋，”萨米纳坦说。

Zajac解释说，对于“某些神经退行性疾病，特别是溶酶体贮积症，溶酶体输出机制有缺陷，溶酶体最终钙含量过高，并且会膨胀。它们被未降解的材料填满了。

“目前的想法主要集中在通道激活剂上，”Saminathan说。“溶酶体含有许多钙通道和调节功能，可以降低过量的钙水平。”

最终，该小组对他们的研究持乐观态度。“我们希望确定，如果你能找到一种方法来阻止溶酶体摄入钙，那么你就可以纠正出口中的缺陷，”Zajac说。

挫折、审视和成功

虽然该小组长期以来一直在研究溶酶体，但他们最近决定确认这种难以捉摸的转运蛋白是受到一项被拒绝的资助提案的启发。

“在这笔赠款中，我们提议确定溶酶体钙进口商，“Zajac说。“该赠款的一位审稿人说，’好吧，你怎么知道有一个可以寻找的？’”  

在批评的激励下，缺乏可证明的运输者使该小组走上了完善他们的发现并突破其专业知识界限的道路。

尽管Zajac称之为“艰苦的几年”， 但Saminathan认为Yamuna Krishnan教授是该项目背后的推动力，激励和激励她的团队在挫折和科学审查中坚持下去。

克里希南教授本人公开了他们研究过程中的痛苦，在“推文”中记录了他们的毅力，揭示了科学决心的幕后发生的事情。

“至少对我而言，当我们听到审稿人的严厉反馈时，很容易感到失望，”Zajac说，“但她总是会敦促我们解决棘手的意见并再次提交，而不是放弃。她真的既拉又推了这个东西。特别是在这项工作中，我们使用了许多不同类型的实验，并拥有来自许多不同人的专业知识，这些专业知识对研究很重要，这是由她领导的团队努力激励我们的。

在溶酶体钙调节中发现了一个关键的拼图后，研究人员旨在更深入地研究已鉴定蛋白质的机制复杂性，并探索其他溶酶体钙转运蛋白。

引文： 溶酶体钙进入的机制。 Zajac 等人，《科学进展》，2024 年 2 月 14 日。

资金来源：芝加哥大学妇女委员会;美国国立卫生研究院空军科学研究办公室，人类前沿科学计划，小野制药基金会。