根据阿尔茨海默氏症协会的数据，几乎三分之二的患有阿尔茨海默氏症痴呆的美国人是女性。虽然这种差异可以归因于女性的平均寿命比男性长，但研究人员认为其他因素也起作用。
芝加哥大学的两项新研究探讨了雄性和雌性小鼠阿尔茨海默氏症样症状发展的差异。一项研究发现，对最近批准的阿尔茨海默氏症药物的反应存在性别差异;另一个研究了雌激素（一种生殖激素）对该疾病的两个标志性症状的影响。
结果表明，雌激素可能在阿尔茨海默氏症的形成中发挥作用，与肠道微生物组相结合，但细节仍有待了解。
然而，研究人员希望这项研究能提供线索，有朝一日可以帮助开发治疗方法。
指向微生物组的线索
阿尔茨海默病的特征是在大脑中积聚斑块（称为β淀粉样蛋白的蛋白质团块），以及某些称为小胶质细胞的免疫细胞的炎症。为了更好地了解这种疾病及其工作原理，研究人员使用经过设计用于开发这些阿尔茨海默氏症标志物的小鼠进行测试。
研究人员怀疑肠道微生物组在阿尔茨海默氏症中起着一定作用，但尚未完全了解。2019 年，由芝加哥大学神经生物学 Thomas A. Reynolds Sr. 家族教授 Sangram Sisodia 领导的一个研究小组发现，当他们用抗生素治疗小鼠以消灭肠道微生物组时，雄性小鼠继续发展出较少的阿尔茨海默病标志物——但令人惊讶的是，雌性小鼠并非如此。
发表在 《科学报告》上的一项新研究更直接地调查了这些差异。与芝加哥大学微生物组中心合作，博士后学者和该研究的第一作者Piyali Saha想要研究为什么雌性小鼠在接受抗生素治疗后没有表现出阿尔茨海默氏症的减少。
萨哈想知道循环雌激素的水平是否可能是原因。她用抗生素治疗易患阿尔茨海默氏症的小鼠，发现雌性小鼠的雌激素水平增加了三倍。
然后，她进行了第二组实验，在雌性小鼠几周大时切除了卵巢，实际上停止了雌激素的产生。该程序减少了阿尔茨海默氏症的标志物。
在第三个实验中，她在饮用水中给予无卵巢小鼠雌二醇以恢复雌激素水平。当她这样做时，阿尔茨海默氏症的标志物增加了。
肠道微生物组的组成在接受卵巢切除术的小鼠、后来接受雌二醇的小鼠和对照组之间差异很大。
“这是出乎意料的;我不知道操纵雌激素水平会极大地改变事情，“西索迪亚说。“雌激素似乎是我们在阿尔茨海默氏症病理学中看到的变化的驱动因素，但我们也知道微生物组正在发生变化。所以，两者之间有这种串扰。
这一发现可能与长期以来使用激素替代疗法来恢复绝经后妇女雌激素水平以帮助防止认知能力下降的做法相悖 – 最近的流行病学研究也对这一策略提出了质疑。例如，2000 年至 2018 年对丹麦 20,000 多名女性进行的一项大规模研究表明，接受雌激素替代疗法的女性患阿尔茨海默氏症和其他痴呆症的风险高于未接受这种治疗的女性。
“这一证据表明雌激素替代疗法不是正确的做法，”Sisodia说。“我们在目前的研究中看到，雌激素水平总是对淀粉样蛋白沉积有影响。如果你在很早的阶段就去除了小鼠体内雌激素的来源，淀粉样蛋白的沉积就会消失。这真是太了不起了。
Sisodia强调，关于从雌激素水平到肠道微生物组变化和淀粉样蛋白沉积变化的一系列事件，还有很多东西需要了解。雌激素可能会影响某些类型细菌的组成和丰度，这反过来又会改变它们产生的代谢物和酶，从而进一步影响大脑功能。时机也很重要，因为一旦阿尔茨海默氏症的症状变得明显，就太晚了。
完全停止女性雌激素的产生并不是一个解决方案，但这些研究的线索暗示了可能的中间步骤。
“如果我们能够确定一些参与雌激素代谢生物级联的靶分子，也许我们可以开发某种药物来减轻这种影响，”Sisodia说。“我认为这可能是一个很好的治疗途径，至少对50%的人口来说是这样。
制药难题
在发表在 《分子神经退行性疾病》上的第二篇论文中，Sisodia和他的同事测试了一种名为低聚甘露酸钠（GV-971）的新药对淀粉样蛋白沉积物形成和神经炎症的影响。该化合物最初由中国制药公司上海绿谷药业从棕色海藻中提取，已在中国进行了III期临床试验测试，现已临床批准用于阿尔茨海默氏症患者。
当Sisodia和他的团队在易患阿尔茨海默氏症的小鼠身上测试GV-971时，他们发现淀粉样蛋白沉积物显着下降，即使在最低剂量下，小胶质细胞中的炎症标志物也减少了 – 但同样，这些变化仅在雄性动物中观察到。他们还注意到雄性小鼠中几种肠道细菌的组成和丰度发生了显着变化，但雌性小鼠微生物组的变化较少。
Sisodia说，需要进一步的研究来了解GV-971，微生物组，淀粉样蛋白沉积和炎症之间的联系 – 通过引入或去除这些关键细菌并分析它们产生的代谢物的影响。
“这些途径是如何相互作用的？这又是如何导致大脑功能发生变化的呢？这一切都有待确定，“他说。
引文：
1. “低聚甘露酸钠以性别特异性方式改变肠道微生物群，减少脑淀粉样变性和反应性小胶质细胞”，Bosch 等人，分子变性，2024 年 2 月 17 日。
资助单位：美国国家老龄化研究所、开放慈善项目和Good Ventures基金会、Bright Focus研究奖学金、阿尔茨海默氏症协会研究奖学金、上海绿谷药业、治愈阿尔茨海默氏症基金、发光基金会。
2. “女性性激素对肠道微生物组的早期调节会改变淀粉样蛋白病理学和小胶质细胞功能”，Saha 等人，科学报告，2024 年 1 月 21 日。
资金来源：治愈阿尔茨海默氏症基金、开放慈善项目和 Good Ventures 基金会、发光基金会、Safadi 临床和转化神经科学卓越计划博士后奖学金。
——改编自芝加哥大学生物科学部首次发表的一篇文章。
新闻旨在传播有益信息，英文版原文来自https://news.uchicago.edu/story/what-role-does-gut-microbiome-play-why-more-women-develop-alzheimers-disease