模仿病毒的DNA颗粒有望成为疫苗

麻省理工学院和麻省理工学院拉贡研究所、麻省理工学院和哈佛大学的研究人员使用由 DNA 制成的类似病毒的递送颗粒，创造了一种可以诱导针对 SARS-CoV-2 的强烈抗体反应的疫苗。

该疫苗已在小鼠中进行了测试，由携带许多病毒抗原拷贝的DNA支架组成。这种类型的疫苗被称为颗粒疫苗，模仿病毒的结构。以前关于颗粒疫苗的大多数工作都依赖于蛋白质支架，但这些疫苗中使用的蛋白质往往会产生不必要的免疫反应，从而分散免疫系统对靶标的注意力。

在小鼠研究中，研究人员发现DNA支架不会诱导免疫反应，从而使免疫系统能够将其抗体反应集中在靶抗原上。

“我们在这项工作中发现，DNA不会引发可能分散目标蛋白质注意力的抗体，”麻省理工学院生物工程教授Mark Bathe说。“你可以想象的是，你的B细胞和免疫系统正在被靶抗原完全训练，这就是你想要的——让你的免疫系统聚焦在感兴趣的抗原上。

研究人员说，这种方法强烈刺激B细胞（产生抗体的细胞），可以更容易地开发针对难以靶向的病毒的疫苗，包括HIV和流感，以及SARS-CoV-2。与受其他类型疫苗刺激的T细胞不同，这些B细胞可以持续数十年，提供长期保护。

哈佛医学院副教授、拉贡研究所首席研究员丹尼尔·林伍德（Daniel Lingwood）说：“我们有兴趣探索我们是否可以教免疫系统对抵抗传统疫苗方法的病原体提供更高水平的免疫力，如流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2。“这种将针对靶抗原的反应与平台本身解耦的想法是一种潜在的强大免疫学技巧，人们现在可以将其用于帮助这些免疫靶向决策朝着更集中的方向发展。

Bathe、Lingwood和哈佛医学院副教授、拉贡研究所首席研究员Aaron Schmidt是该论文的资深作者，该论文今天发表在 《自然通讯》上。该论文的主要作者是前麻省理工学院博士后Eike-Christian Wamhoff;拉贡研究所博士后拉伦斯·朗萨德（Larance Ronsard）;贾里德·费尔德曼（Jared Feldman），前哈佛大学研究生;麻省理工学院研究生格兰特·纳普（Grant Knappe）;以及前哈佛大学研究生布莱克·豪瑟（Blake Hauser）。

模仿病毒

颗粒疫苗通常由蛋白质纳米颗粒组成，其结构类似于病毒，可以携带病毒抗原的许多拷贝。这种高密度的抗原可以导致比传统疫苗更强的免疫反应，因为身体认为它与实际病毒相似。已经针对少数病原体（包括乙型肝炎和人瘤病毒）开发了颗粒疫苗，并且已批准在韩国使用SARS-CoV-2的颗粒疫苗。

这些疫苗特别擅长激活B细胞，B细胞产生对疫苗抗原具有特异性的抗体。

“颗粒疫苗对免疫学中的许多人非常感兴趣，因为它们可以为您提供强大的体液免疫，这是基于抗体的免疫，这与mRNA疫苗似乎更强烈地引发的基于T细胞的免疫不同，”Bathe说。

然而，这种疫苗的一个潜在缺点是，用于支架的蛋白质通常会刺激身体产生靶向支架的抗体。Bathe说，这会分散免疫系统的注意力，并阻止它像人们想要的那样产生强大的反应。

“为了中和SARS-CoV-2病毒，你需要有一种疫苗，可以产生针对病毒刺突蛋白的受体结合域部分的抗体，”他说。“当你在基于蛋白质的颗粒上显示它时，你的免疫系统不仅会识别受体结合域蛋白，还会识别与你试图引发的免疫反应无关的所有其他蛋白质。

另一个潜在的缺点是，如果同一个人接受了由同一蛋白质支架携带的多种疫苗，例如SARS-CoV-2，然后是流感，他们的免疫系统可能会立即对蛋白质支架做出反应，已经准备好对它做出反应。这可能会削弱对第二种疫苗携带的抗原的免疫反应。

“如果你想应用这种基于蛋白质的颗粒来免疫流感等不同的病毒，那么你的免疫系统可能会沉迷于它已经看到并产生免疫反应的潜在蛋白质支架，”Bathe说。“从理论上讲，这可能会降低你对实际目标抗原的抗体反应的质量。

作为替代方案，Bathe的实验室一直在开发使用DNA折纸制成的支架，这种方法可以精确控制合成DNA的结构，并允许研究人员在特定位置附着各种分子，例如病毒抗原。

在 2020 年的一项研究中，Bathe 和麻省理工学院生物工程和材料科学与工程教授 Darrell Irvine 表明，携带 30 个 HIV 抗原拷贝的 DNA 支架可以在实验室中生长的 B 细胞中产生强烈的抗体反应。这种类型的结构最适合激活B细胞，因为它与纳米病毒的结构非常相似，纳米病毒在其表面显示许多病毒蛋白拷贝。

“这种方法建立在B细胞抗原识别的基本原理之上，即如果你有一个抗原的阵列显示，就会促进B细胞反应，并提供更好的抗体输出数量和质量，”Lingwood说。

“免疫沉默”

在这项新研究中，研究人员交换了一种抗原，该抗原由SARS-CoV-2原始毒株刺突蛋白的受体结合蛋白组成。当他们给小鼠接种疫苗时，他们发现小鼠对刺突蛋白产生了高水平的抗体，但没有对DNA支架产生任何抗体。

相比之下，一种基于称为铁蛋白的支架蛋白的疫苗，涂有 SARS-CoV-2 抗原，产生了许多针对铁蛋白和 SARS-CoV-2 的抗体。

“DNA纳米颗粒本身在免疫原上是沉默的，”Lingwood说。“如果你使用基于蛋白质的平台，你会对平台和目标抗原产生同样高滴度的抗体反应，这可能会使重复使用该平台变得复杂，因为你会对它产生高亲和力的免疫记忆。

减少这些脱靶效应还可以帮助科学家实现开发一种疫苗的目标，该疫苗将诱导针对 SARS-CoV-2 的任何变体，甚至针对所有 sarbecovirus（包括 SARS-CoV-2 的病毒亚属）的广泛中和抗体以及导致 SARS 和 MERS 的病毒。

为此，研究人员现在正在探索附着许多不同病毒抗原的DNA支架是否可以诱导针对SARS-CoV-2和相关病毒的广泛中和抗体。

该研究主要由美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会和快速资助计划资助。