模拟显示了HIV如何潜入细胞核

因为病毒必须劫持别人的细胞才能复制，所以它们已经非常擅长了——发明了各种技巧。

芝加哥大学两位科学家的一项新研究揭示了HIV在侵入细胞时如何蠕动进入细胞核。

根据他们的模型，HIV衣壳呈圆锥形，将其较小的一端指向细胞核的孔隙，然后棘轮进入。一旦毛孔足够大，衣壳就有足够的弹性挤进去。重要的是，科学家们说，衣壳的结构灵活性和孔隙本身在渗透过程中都起着作用。

这一发现是通过模拟数千种蛋白质相互作用而产生的，将为更好地了解HIV指明道路，并为治疗药物提出新的靶点。“例如，你可以尝试使HIV衣壳的弹性降低，我们的数据表明，这将阻碍其进入细胞核的能力，”芝加哥大学的研究科学家，该论文的第一作者Arpa Hudait说。

该研究还提供了迄今为止对核孔本身最广泛的模拟，这在许多生物过程中都很重要。

衣壳与细胞

Hudait 是 Haig P. Papazian 杰出服务化学教授 Gregory Voth 实验室的成员，该实验室专门从事模拟，以解开病毒攻击细胞时发生的复杂生物过程。

在这种情况下，Voth和Hudait专注于所谓的HIV衣壳 – 含有HIV遗传物质的胶囊，它进入宿主细胞的细胞核并迫使细胞复制关键的HIV成分。

衣壳是一种复杂的机械，由一千多种蛋白质组装成锥形，末端和大小不等。为了进入宿主细胞的细胞核，它必须潜入。但科学家们并不知道这是怎么发生的。“这部分多年来一直是个谜，”该论文的资深作者沃斯说。“很长一段时间以来，没有人确定衣壳是在进入孔隙之前还是之后破裂。

最近的成像研究表明，衣壳在核孔复合体中蠕动时保持完整。这本质上是核心发送和接收投放的邮件槽。

“孔隙复合体是一台不可思议的机器;它不能让任何东西进入你的细胞核，否则你会遇到真正的麻烦，但它必须让相当多的东西进入。不知何故，HIV衣壳已经弄清楚了如何潜入，“Voth说。“问题是，我们不能现场观看。你必须进行英勇的实验努力，才能获得一个单一的、即时的快照。

为了填补这些空白，Hudait对HIV衣壳和核孔复合体进行了艰苦的计算机模拟，将数千种蛋白质协同工作。

通过模拟，科学家们发现，衣壳更容易进入孔隙，方法是先将其最小的末端楔入，然后逐渐插入。“它不需要积极的工作来做到这一点，它只是物理学 – 我们称之为静电棘轮，”Voth说。“这有点像你曾经被安全带拉紧，它只会越来越紧。

他们还发现毛孔和衣壳都会变形。有趣的是，构成衣壳结构的分子晶格会形成小有序区域以适应压力应力。“这不像人们所期望的那样进行固体压缩或扩张，”Hudait说。

这一发现可能有助于解释为什么衣壳是圆锥形的，而不是像圆柱体一样的形状，圆柱体乍一看似乎更容易滑过孔隙。

科学家们说，HIV在体内旅程中的每一个细节都是一个机会，可以发现可以开发药物的脆弱性。这也是从更广泛意义上对生物学基本方面的看法。

“我认为这个模型也为我们提供了一种新的方法来了解有多少东西进入细胞核，而不仅仅是HIV，”Voth说。

模拟是在德克萨斯大学奥斯汀分校的德克萨斯高级计算中心和芝加哥大学的研究计算中心进行的。

引文：“HIV-1衣壳形状、方向和熵弹性调节易位到核孔复合体中。Hudait 和 Voth，《美国国家科学院院刊》，2024 年 1 月 19 日。

资助：美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会。