普林斯顿大学(Princeton University)的一组研究人员报告称，控制日常任务(如脂肪代谢和能量使用)的夜光酶(Nocturnin)的工作方式与之前的设想完全不同。
根据本周发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的一项研究，这一新发现的机制揭示了这种酶的每日波动与其在体内的能量调节作用之间的分子联系。
普林斯顿大学分子生物学副教授阿列克谢·科伦尼克(Alexei Korennykh)领导了这项研究，他说:“意识到夜光素以这种方式起作用，将指导我们对睡眠、氧化应激和新陈代谢的思考，并最终可能成为找到更好的代谢疾病治疗方法的一步。”
普林斯顿大学的一个研究小组发现，以其在脂肪代谢和昼夜节律中的作用而闻名的夜光酶(红色)如何作用于NADPH(黄色)，从而影响能量调节和代谢功能。这一发现揭示了这种酶的日常波动如何帮助控制体内的能量调节。
夜猫子是生物钟的一部分，它会改变生物体的新陈代谢和行为，以适应人体在一天中不同时间的需要。例如，夜间睡眠水平在一天中波动，在身体第一次醒来时达到高峰。夜光素也是代谢的重要调节因子;与正常小鼠相比，缺乏这种酶的小鼠产生的胰岛素更少，不会得脂肪肝，也更不容易发胖。
然而，夜光素在细胞内的确切功能仍不清楚。多年来，这种酶被认为是通过降解由核糖核酸(mRNAs)组成的某些细胞信息来开启和关闭细胞代谢。然而，去年，三组研究人员——密歇根大学的一组、明尼苏达大学的一组和Korennykh的团队——发现Nocturnin不能降解rna。
为了弄清楚夜光素是如何对人体的新陈代谢产生如此大的影响，科伦尼赫与普林斯顿大学的化学教授、刘易斯-西格勒综合基因组学研究所的约书亚·拉比诺维茨以及分子生物学教授保罗·谢德尔进行了合作。这项研究由Korennykh实验室的博士后研究员Michael Estrella和研究生Jin Du以及Rabinowitz实验室的博士后研究员Li Chen领导。
利用拉比诺维茨首创的方法来筛选组织中是否存在代谢物，研究人员发现，夜光素在新陈代谢中发挥的直接作用远远超过人们此前的认识。这种酶不是降解mrna，而是调节特定的代谢物，帮助产生能量，保护细胞免受损害。研究确定夜光素位于细胞的能量产生结构线粒体中，这表明这是酶发挥功能的地方。
夜光素(红色)与NADPH相互作用的结构特写图(黄色)。
研究小组发现，Nocturnin能从NADP+和NADPH这两个代谢过程中起重要作用的分子中去除一个磷酸基。这些分子允许细胞调节活性氧的水平，活性氧既是造成损害的有害物质，又是控制新陈代谢和脂肪储存的信号分子。研究人员得出结论，Nocturnin是已知的第一个对线粒体内的NADP+和NADPH进行这种反应的酶。
从NADP+和NADPH中去除磷酸基会产生两种不同但同样重要的分子，NAD+和NADH，它们对代谢酶的功能至关重要——代谢酶是通过分解高能量生物分子(如葡萄糖)来产生能量的分子机器。
因此，当动物第一次醒来时，夜光素的上升可能会通过提供更多的NAD+和NADH来加速身体的能量生产。Korennykh说:“人们很容易提出，夜视素的一种生理功能可能是利用动物醒来时的高血糖，最大限度地利用NAD+和NADH产生能量来寻找食物。”
Korennykh和他的同事还破译了人类夜光素与NADPH结合的晶体结构，在原子水平上展示了夜光素介导的反应是如何发生的。NADPH与Nocturnin的活性位点完全吻合，因此这种酶可以很容易地除去分子中的磷酸基。
最后，研究人员确定果蝇版本的夜蛾，也就是众所周知的卷曲夜蛾，也不能分裂RNA。然而，curl使用了与人类夜行素相同的机制，目标是NADP+和NADPH。100多年前，遗传学先驱托马斯·亨特·摩根(Thomas Hunt Morgan)首次描述了卷曲基因。摩根因证明基因携带在染色体上而获得诺贝尔奖。尽管从那时起，果蝇研究人员就开始研究卷曲，但直到现在，它的生化机制还是一个谜。
Korennykh说:“我们的研究表明，即使在基因组学和个性化医学时代，基础生物学仍然有待了解。”“在夜猫子和卷曲的例子中，调节新陈代谢中一些最重要的分子的通路在过去100年里一直隐藏在人们的视线中。”
这项由Michael A Estrella、Jin Du、Li Chen、Sneha Rath、Eliza Prangley、Alisha Chitrakar、Tsutomu Aoki、Paul Schedl、Joshua Rabinowitz和Alexei Korennykh于2019年5月30日在《自然通讯》网络版上发表的研究，“代谢产物NADP+和NADPH是昼夜节律蛋白Nocturnin(卷曲)的目标”。DOI: 10.1038 / s41467 – 019 – 10125 – z。普林斯顿大学这项研究是由美国国家卫生研究院(资助1 r01gm110161 5 t32gm007388 F99 CA212468-01, 1 dp1dk113643 R01 CA163591, P30 CA072720, R35 GM126975, P41GM111244), Burroughs Wellcome基金会(格兰特1013579),法兰基金会,站起来对癌症-英国癌症研究lustgarte基金会胰腺癌梦之队集体(格兰特SU2C-AACR-DT-20-16)和美国能源部(授予KP1605010, DE-SC0012704)。