光控基因可以揭示肠道细菌如何影响健康
贝勒医学院的研究员王濛已经表明,细菌,使一个叫做colanic酸代谢物(CA)的寿命可以延长蠕虫在她实验室高达50%,但她与合成生物学家杰弗里·莱斯大学合作他泊提供工具来回答的更大的问题代谢物传授长寿。
在《eLife》杂志上发表的一项研究中，王、塔博尔和同事们展示了他们可以使用不同颜色的光线来开启和关闭肠道细菌基因，而细菌是在蠕虫的肠道中。这项工作是由塔博尔已经开发了十多年的光基因控制系统实现的。
Jeffrey Tabor是Rice university的生物工程和生物科学副教授，也是Rice’s Systems、合成和物理生物学博士项目的教员。(摄影:杰夫·菲特洛/莱斯大学)
“Meng’s组发现CA化合物可以延长寿命,但是他们couldn’t断定这是一个膳食成分,在胃里消化或代谢物被肠道里的细菌产生,”他泊说,生物工程和生物科学的副教授大米。我们能够限制钙在肠道内的产生，并证明它对肠道内的细胞有有益的影响
在实验中，Tabor’s实验室改造了大肠杆菌的菌株，使之暴露在绿光下，而不是红光下，产生钙。为了确保细菌正常工作，研究小组添加了基因，使其产生不同颜色的荧光蛋白，这些蛋白在显微镜下会显示出明亮的颜色。一种颜色总是存在的，这样可以很容易地看到细菌在蠕虫体内的位置，而只有当细菌产生CA时，才会产生第二种颜色。
Tabor’s实验室与Wang实验室合作，将细菌置于红灯下，并将它们喂给蠕虫——一种被称为秀丽隐杆线虫(C. elegans)的物种——’s通常用于生命科学。研究人员跟踪了细菌在消化道的进展，并在它们到达肠道时打开了绿灯。
“当暴露在绿光下时，携带这种大肠杆菌菌株的蠕虫也活得更长。”说，光线越强，寿命越长。Wang是Robert C. Fyfe衰老研究讲座教授，贝勒赫芬顿衰老研究中心分子和人类遗传学教授，也是霍华德休斯医学研究所的研究员。
喂食蠕虫的光反应细菌可以在蠕虫s’胃肠道的图像中看到。工程师为这种细菌编写程序，使其产生一种名为mCherry的红色荧光蛋白，这样它们在显微镜下就可以很容易地看到。当暴露在绿光下，细菌还会产生一种名为sfGFP的绿色荧光蛋白，使它们发出绿色的光。当暴露在红光下时，它们不会产生绿色蛋白质。对左栏的蠕虫进行红光处理。对右栏的蠕虫进行绿灯处理。(图片由杰夫·塔博尔/莱斯大学提供)
在线虫和其他高级生命的细胞中，从人类到酵母，一种被称为线粒体的特殊细胞器提供了大部分的能量。在每个细胞中，数千个线粒体昼夜不停地工作，维持着裂变和融合之间的动态平衡，但随着时间的推移，它们的效率会降低。随着人类和其他生物衰老，线粒体的功能障碍会导致细胞的功能衰退。
在之前对秀丽隐杆线虫的实验中，Wang和他的同事们证明了CA可以调节肠道和肌肉细胞中线粒体分裂和融合之间的平衡，从而促进寿命。这种蠕虫通常存活三周左右，但wang’的实验室已经表明CA可以将它们的寿命延长到4.5周——比平常长50%。
塔博尔说，这引发了一系列问题。例如，如果钙是在肠道内产生的，肠细胞会先受益吗?钙的有益作用是否与其水平有关?最重要的是，线粒体的好处是从肠道扩散到全身吗?
在eLife的研究中，研究人员发现，肠道中钙的产生在短时间内直接改善了肠道细胞的线粒体功能。他们没有在虫s’肌肉细胞中发现这种直接的、短期的线粒体益处的证据。因此，钙的长寿效应从肠道开始，然后随着时间扩散到其他组织。
有了我们的技术，我们可以用光来打开CA的生产，然后观察效果在蠕虫中传播。
王健林是贝勒医学院罗伯特C. Fyfe衰老讲座教授，baylor’赫芬顿衰老中心分子和人类遗传学教授，霍华德休斯医学研究所研究员。(照片由贝勒医学院提供)
他说，光基因技术的精确性可以让研究人员提出有关肠道代谢的基本问题。
他说:如果你能精确地控制代谢物产生的时间和地点，你就可以考虑能显示因果关系的实验设计。
证明肠道细菌直接影响健康或疾病将是一项重大成就。
Tabor说:我们知道肠道细菌影响我们体内的许多过程。这些y’ve与肥胖、糖尿病、焦虑、癌症、自身免疫疾病、心脏病和肾脏疾病有关。有大量的研究测量当你患上这种疾病或那种疾病时，你身上有什么细菌，它显示了各种各样的相关性
但是在显示相关性和因果关系之间有很大的区别，塔博尔说。
他说:我们的目标，也就是你真正想要的东西，是你可以通过食用来改善健康或治疗疾病的肠道细菌。
但是研究人员很难证明肠道细菌产生的分子会导致疾病或健康。这部分是因为肠道很难通过实验获取，而设计显示肠道内特定位置发生了什么的实验尤其困难。
塔博尔说，肠道是一个很难进入的地方，尤其是大型哺乳动物。我们的肠道有28英尺长，而且肠道非常不均匀。在整个过程中pH值发生了变化，细菌也发生了巨大的变化。组织和y’re的作用也一样，比如它们分泌的分子。
他说，要回答肠道细菌如何影响我们健康的问题，你需要能够在特定的地点和特定的时间打开基因，比如在动物年幼的时候，或者动物早上醒来的时候。你需要那种程度的控制来研究在它们自己地盘上的途径，它们在哪里发生，又是如何发生的
因为它使用光来触发基因，光遗传学提供了水平的控制，塔博尔说。
他说:“就这一点而言，光确实是唯一有足够精度打开小肠细菌基因的信号，例如，在白天而不是在晚上。”
塔博尔说，他和王讨论了许多他们可能使用光遗传学研究衰老的方法。
塔博尔说，” she’s发现了24种细菌基因可以延长秀丽隐杆线虫的寿命，我们不知道它们中的大多数是如何工作的。colanic acid基因确实很有趣，但we’d想要在蠕虫中打开更多的colanic acid基因，以弄清楚它们是如何工作的。我们也可以使用我们在这篇论文中发表的技术来探索这些新基因。其他研究微生物群的人也可以使用它。这是研究细菌如何有益于我们健康的有力工具
Tabor是Rice’s Systems, Synthetic and Physical Biology博士项目的教员。王也是baylor’的Dan L Duncan综合癌症中心的成员。
该研究的共同作者包括卢卡斯•哈茨拉夫(Lucas Hartsough)、马修•科特拉希(Matthew Kotlajich)、约翰•泰勒•拉扎尔(John Tyler Lazar)、莱斯公司的埃琳娜•穆斯塔塔(Elena Musteata)和劳伦•甘比尔(Lauren Gambill)，以及贝勒公司的Mooncheol Park、韩冰(Bing Han)和林志春(Chih-Chun Lin)。这项研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、美国国家航空航天局(National Aeronautics and Space Administration)、约翰s邓恩基金会(John S. Dunn Foundation)和韦尔奇基金会(Welch Foundation)的支持。
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