一次打折结合机制可能是靶向病毒的关键

MD安德森的赖斯团队模拟了免疫系统用来识别病毒的复杂系统

“4号位置”似乎并不重要，直到研究人员仔细观察了一种特定的肽。

结果证明，从SARS-CoV病毒中提取的那部分肽，对它如何稳定地与一种受体结合产生了意想不到但却重要的影响，这种受体对免疫系统攻击患病细胞的能力至关重要。

发表的一项研究中,美国国家科学院学报》上,研究人员在莱斯大学的布朗工程学院和德克萨斯大学MD安德森癌症中心显示模型在原子分辨率细节不仅绑定,而且,第一次的释放机制是免疫系统的重要组成部分的基础。

An illustration shows a major histocompatibility (grey) protein encompassing a peptide drawn from a SARS-CoV virus (pink). The complex helps trigger the activation of T cells that are part of the immune system. Rice University researchers discovered a non-anchor binding residue in the peptide that could both contribute to binding and to the T-cell activation needed to defeat the virus. (Credit: Kavraki Lab/Rice University)

图中显示了一种主要组织相容性(灰色)蛋白，它包含一种取自SARS-CoV病毒的肽(粉红色)。由Kavraki实验室提供

他们说，更好地理解整个机制可能会导致免疫疗法的进步，增强身体对抗疾病的能力。

莱斯大学计算机科学家莉迪亚·卡瓦拉基、校友杰维·阿贝拉和博士后研究员丁勒·安图内斯领导了这项研究。

安图内斯说:“找到好的目标来触发保护性免疫反应是非常具有挑战性的，尤其是在癌症研究中。”“通过基于序列的方法预测这种特殊的肽不会与HLAs(人类白细胞抗原)结合，这一事实突出了我们目前预测能力中的一个盲点。

他说:“通过结合结构分析，我们可以检测这些二级相互作用对肽结合和稳定性的贡献，希望使我们能够找到更好的抗病毒疫苗开发靶点和基于t细胞的癌症免疫治疗。”

研究人员利用他们的模拟阐明了细胞内SARS肽QFKDNVILL是如何与MHC受体蛋白HLA-A“∗24:02”结合的，主要是在肽两端的主锚点(2号和9号位置)，并将它们呈现给免疫系统的T细胞检查。

肽和MHC的稳定结合是T细胞激活的先决条件，T细胞寻找的是正常情况下在健康细胞中不存在的肽。如果肽和蛋白质没有结合，T细胞就不会发动攻击。

kavrakis说:“这是从以前对许多此类复合物结合态和非结合态的研究中了解到的。”他们没有捕捉到中间状态以及从一种状态到另一种状态的过渡，尤其是非绑定状态。

An illustration shows the electrostatic charges (blue is positive, red negative) in a major histocompatibility protein bound to a peptide drawn from a SARS-CoV virus. The complex helps trigger the infection of T cells that are part of the immune system. Rice University researchers discovered a non-anchor binding residue in the peptide that could both contribute to binding and to the T-cell activation needed to defeat the virus. (Credit: Kavraki Lab/Rice University)

图中显示了与SARS-CoV病毒肽结合的主要组织相容性蛋白中的静电荷(蓝色为阳性，红色为阴性)。由Kavraki实验室提供

Kavraki说:“我认为这是唯一一个用原子分辨率显示MHC上肽解结合的分析。”“其他肽也有类似的特性，我们认为它们也会有类似的行为。”

所有这些相互作用都通过马尔科夫状态模型得到了详细的揭示，马尔科夫状态模型分析了系统如何随时间变化。在这种情况下，模型揭示了支持肽的主要锚定的二级位点的重要性。这就是4号位置的突出之处。

安图内斯说:“这是人们所知道的主要的、规范的锚，但这些次要的相互作用有助于结合和稳定。”“这些更难捕捉，但在这项研究中，似乎4号位起了非常重要的作用。”当你突变它时，它会影响肽的行为，因为它会从分子中分离出来。”

研究人员模拟了MHC的突变，以了解它们如何影响结合，并发现它们支持4号位置对复合物稳定性的重要性。

“我们的计算方法能够预测突变的影响，然后实验验证，”合著者Cecilia Clementi说，她以前是莱斯大学的教授，最近成为柏林自由大学的爱因斯坦物理学教授。

Dinler安图内斯

二队Abella

研究人员开发了一个两阶段的过程来简化原子尺度分析大分子的计算复杂性。第一阶段使用了一种叫做伞形取样的技术来加速对分子的初步探索。第二，探索性阶段使用自适应抽样，其中模拟驱动以加快马尔科夫模型的构建。

“挑战在于，这些mhc是计算化学家模拟的相当大的系统，”阿贝拉说，他的博士论文主要是围绕这一课题进行的研究。“我们必须做出一些近似和利用这些类方法的进步来推进。

他说:“We’re不是第一个研究解绑定的机构，但与其他机构相比，我们的工作的特点是我们在模拟过程中保持了完整的原子分辨率。”“其他研究使用一种被称为马尔可夫链蒙特卡罗的技术，而我们使用分子动力学，这让我们把时间纳入计算，以捕获动力学。”

他们的方法可以应用于其他肽- mhc配合物已有的3D模型。“从某种意义上说，这是一项可行性研究，表明我们可以利用分子动力学来建立这种规模的系统的马尔可夫状态模型，”阿贝拉说。

Electrostatic potential maps created from models by Rice University show a major histocompatibility protein bound to a peptide drawn from SARS-CoV viruses. Such dynamic complexes can trigger the activation of T cells that are part of the immune system. The Rice team discovered the stabilizing influence of an alternative binding residue (at position 4) common to both the peptide they studied, at top, and one associated with SARS-CoV-2, at bottom, responsible for COVID-19 disease. (Credit: Kavraki Lab/Rice University)

由赖斯大学创建的模型静电电位图显示了一个主要的组织相容性蛋白结合到SARS-CoV病毒的肽上。这种动态复合物可以触发T细胞的活化，而T细胞是免疫系统的一部分。赖斯团队发现了另一种结合残基(4位)的稳定作用，这种结合残基与他们所研究的多肽(上图)和一种与SARS-CoV-2相关的结合残基(下图)共同导致了COVID-19疾病。由Kavraki实验室提供

这组科学家还指出，该研究与当前防治COVID-19的相关，因为他们观察到的SARS肽QFKDNVILL与SARS- cov -2中的NFKDQVILL肽高度相似，在2、4和9位置有相同的结合袋。

“这些结果表明，这两种肽可以结合HLA-A*2402，并为抗病毒t细胞反应提供靶点，鉴于当前的大流行，这是非常有兴趣的，”合著者Gregory Lizee说，他是MD安德森黑色素瘤医学肿瘤科的教授。“但这些结果也为其他许多潜在的免疫目标提供了线索，包括那些其他病毒甚至人类癌症的免疫目标。”

Kavraki指出，利兹的长期合作伙伴和利兹实验室的研究生研究助理凯尔·杰克逊(Kyle Jackson)的实验工作对验证他们的模拟至关重要。Kavraki自己的实验室获得了美国国家科学基金会(NSF)的快速反应研究拨款，以帮助识别SARS-CoV-2病毒蛋白片段，作为疫苗开发的可能靶点。

Kavraki是计算机科学诺亚哈丁教授，生物工程、机械工程、电子和计算机工程教授。

这项研究得到了德州癌症预防与研究所、墨西哥湾沿岸财团、国家科学基金会、柏林爱因斯坦基金会和韦尔奇基金会的支持。

新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：https://news.rice.edu/2020/11/12/once-discounted-binding-mechanism-may-be-key-to-targeting-viruses-2/