Seyedsayamdost实验室发现了小的兄弟相残分子

普林斯顿大学化学系的研究人员在人类微生物群系中发现了一种新的细菌分子，这种细菌分子具有追踪并杀死同类细菌的令人讨厌的倾向。它被命名为链霉菌素，是第一个发现具有兄弟残杀活性的小分子。

Seyedsayamdost实验室的这项发现被详细发表在《美国化学学会杂志》(JACS)上。

这项研究描述了一个真正的大海捞针的搜寻，链霉菌素被定位在“检测的边缘”。“它的产量是如此之小，如此难以追踪，研究人员只能通过复杂的相互作用的因素来获得结果。”

他们使用了Seyedsayamdost实验室六年级研究生Leah Bushin几年前开发的一种聪明的生物信息搜索策略。这种“基因组优先”方法使他们能够筛选分子的两个关键特征:群体行为(从而发现兄弟关系)和结构或拓扑新奇性。

然后，研究人员使用先进的质谱技术从噪音中分离出“信号”，在经过几个月的搜寻后找到这一梦寐以求的化合物之前，他们对文化提取物进行了上千倍的操作和浓缩。

在另一种含有酶或大蛋白的细菌中也发现了同族残杀行为，但从未在小分子中发现过。这种行为的目的没有被完全理解。研究人员认为，兄弟姐妹间的残杀可以通过增强兄弟姐妹群体的基因构成来促进进化适应性。

“这太疯狂了，我也很惊讶。这种生物活性是我们从未预料到的。”化学副教授Mohammad Seyedsayamdost说。“但这就是微生物的生存方式——没有道德可言。这只是原始的生存。

他补充说:“自相残杀有利于这个物种的健康和力量。”“这是这种细菌产生多样性基因组成的一种方式，因此它可以增加在遇到的任何挑战或条件下生存的机会。”

发现链肌动蛋白分子的Seyedsayamdost实验室成员:Leah Bushin, Mohammad Seyedsayamdost和Brett Covington。

Photo by

C. Todd Reichart, Department of Chemistry

来自基因组测序的辅助

该实验室的研究为我们打开了一扇新的窗户，让我们了解大量尚未被探索的微生物群。微生物群是生活在哺乳动物体内的微生物的集合，可能对所有哺乳动物的健康发挥着重要作用。微生物群落是如此的未知，以至于它被描述为一个像月球表面或海洋底部一样充满异国情调的前沿。

像普林斯顿实验室的那些天然产物化学家们试图发现和理解微生物用来与环境相互作用的分子:协同工作，获取食物原料，相互竞争，甚至相互残杀。科学家利用这些信息产生抗生素和抗病毒药物的药物先导;事实上，我们临床使用的70%的抗生素都来自这些来源。

“天然产品的研究可能真的很令人沮丧，因为运气扮演着重要的角色。在某种程度上，这有点像钓鱼，”新论文的第一作者Bushin说。

“经过几个月的寻找，你觉得自己很成功，然后你经历了描述它的过程:它是新的吗?”是知道吗?如果不是，你就得从头开始。但当你发现了链霉菌素这样的新东西时，这种肾上腺素的激增令人难以置信。这就是你辛苦工作几个月的原因。作为一名科学家，它绝对是我每天进入实验室的动力。”

这张图显示了链霉菌素分子的结构。

Illustration courtesy of Lean Bushin

质谱提供了

即使有了新的研究方法和极其灵敏的仪器，从活的培养物中仍难以鉴别链球菌动蛋白;它的浓度在皮摩尔范围内测量。

在对生物合成酶进行了生物信息预测和表征之后，Seyedsayamdost实验室的博士后研究员布雷特•科温顿(Brett Covington)成功地确定了细菌培养提取物中的这种分子。他培养这种生物“在它喜欢的培养基上”，然后使用聪明的质谱法来定位他要寻找的化学指纹。

“我们对链霉菌素的问题是，在实验室培养中，它根本不能很好地产生。我们有一个非常灵敏的仪器，但它仍然很难被噪声探测到。”卡温顿说道。“所以几个月来我一直在观察这些东西，想知道它们是噪音还是真实的?”

卡温顿补充说:“这就像是天然产物化学的过山车。”“如果我们有一件稍微糟糕一点的乐器，我们不会找到它。如果我们不把它集中起来，我们就不会发现它。如果我们没有正确的方法，我们就不会看到它。你必须确切地知道你在寻找什么，而且要找很长时间。”

布辛说:“我真的相信布雷特是世界上能够完成这项任务的少数几个人之一。”

链霉菌素的性质和行为尚未被弄明白:它在微生物群系中的作用是什么?为什么会有自相残杀的行为?在Bushin的搜索算法预测的600多种天然产物中，还有什么发现呢?这些将成为由Seyedsayamdost实验室牵头的未来研究项目的基础。

“这项工作可以支持多个论文项目，”Seyedsayamdost说。

Streptosactin”发现和生物合成,与另一种拓扑编码Sactipeptide共生的细菌在人类微生物组,“由利亚b Bushin,布雷特·c·卡温顿,布丽塔一起创造大肠哀叹,迈克尔·j . Federle和默罕默德·r·Seyedsayamdost出现在8月26日出版的《美国化学学会杂志》(DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.0c05546)。这项研究得到了美国国家科学基金会(NSF GRFP奖和NSF职业奖)和Burroughs Wellcome基金路径研究者奖的资助