在某种程度上，人体的每个器官都有能力在受伤后自我修复。作为这一过程的一部分，疤痕组织形成，然后在愈合完成时为正常组织腾出空间。
然而，当愈合中断-无论是慢性损伤还是疾病-构成疤痕组织的细胞可能会失控，不断分裂和扩散，直到疤痕最终勒死原本用来帮助愈合的器官，从而导致器官衰竭。
这种进展性的、失控的疤痕叫做纤维化，它可以发生在身体的任何器官。纤维化在许多疾病和状况中扮演重要角色，包括慢性肾脏疾病、肝硬化、特发性肺纤维化、硬皮病和心力衰竭。
“数百万纤维化患者的治疗选择非常有限，”布里吉特·冈佩茨博士说，她是加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心的成员。“一旦疤痕失控，除了全器官移植，我们没有任何治疗方法可以阻止它。”
几十年来，研究人员一直在寻找一种可以阻止或逆转纤维化的治疗方法，但一个主要的障碍是难以在实验室中复制这种复杂的、渐进性的疾病，在实验室中可以测试可能的治疗方法。
现在，由冈佩茨领导的研究小组开发出了一种“盘子里的伤疤”该模型使用从人类干细胞中提取的多种类型的细胞来模拟人体器官中出现的渐进瘢痕。研究人员用这个模型来确定一种候选药物，这种药物可以在动物模型中阻止甚至逆转纤维化的进展。
他们的研究发表在今天的《细胞报告》上。
该模型是利用诱导性多能干细胞(iPS细胞)创建的，诱导多能干细胞是通过将成年皮肤或血细胞重新编程，使其恢复到干细胞样状态，从而产生任何类型的细胞。
传统上，当iPS细胞被用来模拟疤痕和其他疾病时，它们首先被诱导通过一个称为定向分化的过程产生一种特定的细胞类型。为了建立他们的模型，Gomperts和她的同事采取了一种不同的方法:他们让iPS细胞做干细胞在人体中通常会做的事情，即产生一系列的细胞类型。
“纤维化很可能是多种不同细胞类型相互作用的结果，所以我们认为只使用一种细胞类型来生成疤痕模型是没有意义的，”该研究的第一作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院(David Geffen School of Medicine)儿科血液学/肿瘤学助理教授、加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心(UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center)的成员普里提·维贾亚拉杰(Preethi Vijayaraj)说。
由此产生的混合物包含许多类型的细胞，这些细胞被认为在纤维化中起作用，包括间质细胞、上皮细胞和免疫细胞。混合物中的所有细胞都保持一定程度的可塑性，这意味着它们有能力改变细胞类型，例如，从上皮细胞到间充质细胞。
Gomperts’模型是第一个重建这种可塑性的，这是进展性纤维化的标志。
由于所有与纤维化有关的关键细胞类型都已就位，该团队只需完成疤痕形成过程即可。为了做到这一点，他们把细胞混合物放在一个坚硬的水凝胶上，这个水凝胶可以重建出一个疤痕器官的近似硬度。这些细胞的反应方式与它们对身体损伤的反应是一样的，它们会产生损伤或损伤的信号，并激活一种叫做转化生长因子贝塔(transformation growth factor beta，简称TGF贝塔)的分子，这种分子就像火星一样，点燃了纤维化的熊熊烈火。·n
过去，当研究人员在实验室中建立纤维化模型时，他们使用的是一种类型的细胞通常为间充质细胞;他们在其中加入了TGF beta以刺激瘢痕形成。因为是科学家们加入了TGF beta(而不是细胞自身对损伤的反应)，这些实验产生了倾向于自行愈合的模型，这使得很难辨别可能的治疗是否有效或模型是否仅仅是“愈合”本身。
通过使用水凝胶模拟损伤并刺激TGF beta产生，Gomperts的研究小组确保他们的模型不能自我治愈;只要这些细胞留在水凝胶上，它们就会感知到一种“伤害”并不断地留下疤痕。这给了研究人员一个难得的机会，在一个没有主动愈合自身的疤痕上测试候选药物。
在确认新模型准确地重建了人体器官的纤维化后，研究小组着手确定可以阻止或逆转这一过程的药物。他们测试了超过17000个小分子用于制造药品的有机化合物。
研究小组发现了一种小分子，这种小分子可以停止逐渐形成的疤痕，甚至治愈它所造成的伤害。研究人员怀疑这种分子是通过激活细胞的固有的伤口愈合过程。
“这种候选药物似乎能够通过分解疤痕组织来阻止和逆转盘子里逐渐形成的疤痕，”他也是格芬医学院(Geffen School of medicine)儿科和肺部医学教授，也是琼森癌症中心(Jonsson Cancer Center)的成员。我们在肺和眼睛的纤维化动物模型中测试了它，发现它有希望治疗这两种疾病。
下一步，研究小组计划确定候选药物如何逆转疤痕，并筛选更多的小分子，以更好地了解这种疾病，并识别更多的候选药物。
这项研究是由美国国立卫生研究院、加州大学洛杉矶分校儿童发现与创新研究所和斯特菲家庭基金会共同资助的。
研究人员测试的实验疗法仅用于临床前测试，尚未在人体上进行测试，也未得到美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)的批准，称其对人体安全有效。加州大学洛杉矶分校技术开发小组代表加州大学的董事会提交了一份专利申请，其中包括新发现的治疗策略，Gomperts和Vijayaraj是共同发明人。Gomperts是InSpira LLC公司的联合创始人和股票持有人，该公司旨在开发这种治疗纤维化的策略。
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