研究：运动障碍 ALS 和认知障碍 FTLD 显示出强烈的分子重叠

从表面上看，运动障碍肌萎缩侧索硬化症（ALS），也称为Lou Gehrig病，和额颞叶痴呆的基础认知障碍额颞叶变性（FTLD）以非常不同的方式表现出来。此外，众所周知，它们主要影响大脑的不同区域。

然而，多年来，医生和科学家已经注意到了一些相似之处，发表在 《细胞》杂志上的一项新研究表明，这些疾病在细胞和分子水平上具有显着的重叠，揭示了可能产生适用于这两种疾病的疗法的潜在靶点。

这篇论文由麻省理工学院和梅奥诊所的科学家领导，追踪了620,000个细胞的RNA表达模式，这些细胞跨越运动皮层和前额叶皮层的44种不同细胞类型，来自73名被诊断患有ALS，FTLD或神经未受影响的供体的死后大脑样本。

“我们专注于两个大脑区域，我们预计这两种疾病之间会受到不同的影响，”该论文的共同资深作者，计算机科学教授，麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室的首席研究员Manolis Kellis说。“事实证明，在分子和细胞水平上，我们发现的变化在两种疾病中几乎相同，并且影响了两个区域之间几乎相同的细胞类型亚群。

事实上，该研究最突出的发现之一表明，在这两种疾病中，最脆弱的神经元在它们表达的基因以及这些基因在每种疾病中的表达方式上几乎相同。

“这些相似之处非常惊人，表明ALS的治疗方法也可能适用于FTLD，反之亦然，”主要通讯作者Myriam Heiman说，他是麻省理工学院大脑和认知科学副教授，也是Picower学习与记忆研究所的研究员。“我们的研究可以帮助指导可能对这两种疾病有效的治疗方案。

Heiman 和 Kellis 与共同资深作者 Veronique Belzil 合作，后者当时是佛罗里达州梅奥诊所的神经科学副教授，现在是范德比尔特大学 ALS 研究中心主任。

该研究的另一个关键发现是，患有遗传性与散发性疾病的脑捐献者表现出类似的基因表达变化，尽管这些变化以前被认为有不同的原因。这表明类似的分子过程可能在疾病起源的下游出错。

“这些疾病的家族性（单基因）形式和散发性（多基因）形式之间的分子相似性表明，不同病因融合成共同途径，”凯利斯说。“这对于理解患者的异质性以及更广泛地理解复杂和罕见的疾病具有重要意义。

“几乎无法区分”的配置文件

研究发现，在观察受影响最严重的细胞时，重叠尤为明显。在已知会导致进行性瘫痪并最终死亡的 ALS 中，大脑中最濒危的细胞是运动皮层第 5 层的上运动神经元 （UMN）。同时，在行为变异额颞叶痴呆（bvFTD）中，最常见的FTLD类型以人格和行为的改变为特征，最脆弱的神经元是梭形神经元或von Economo细胞，位于更多额叶大脑区域的第5层。

这项新研究表明，虽然这些细胞在显微镜下看起来不同，并且在大脑回路中建立了不同的连接，但它们在健康和疾病中的基因表达却惊人地相似。

“UMN和纺锤体神经元看起来完全不同，生活在大脑的非常不同的区域，”该研究的主要作者Sebastian Pineda说，他是Heiman和Kellis共同监督的研究生。“值得注意的是，它们在分子水平上似乎几乎无法区分，并且对疾病的反应非常相似。

研究人员发现，与这两种疾病有关的许多基因都与初级纤毛有关，初级纤毛是细胞表面的微小天线状结构，可以感知细胞周围环境的化学变化。纤毛是引导轴突生长所必需的，轴突或神经元延伸以与其他神经元连接的长神经纤维。发现更依赖这一过程的细胞，通常是那些具有最长投射的细胞，在每种疾病中都更容易受到伤害。

分析还发现另一种类型的神经元，它高度表达基因SCN4B，并且以前与任何一种疾病都没有关联，也具有许多相同的特征并显示出类似的破坏。

“可能是这种表征不佳的细胞群的变化是各种临床相关疾病现象的基础，”Heiman说。

该研究还发现，最脆弱的细胞表达了已知与每种疾病遗传相关的基因，为其中一些遗传关联提供了潜在的机制基础。Heiman说，这种模式在神经退行性疾病中并不总是如此。例如，亨廷顿病是由亨廷顿基因中众所周知的突变引起的，但受影响最严重的神经元并不比其他细胞更多地表达亨廷顿蛋白，与阿尔茨海默病相关的一些基因也是如此。

不仅仅是神经元

除了神经元之外，该研究还表征了许多其他脑细胞类型的基因表达差异。值得注意的是，研究人员在大脑循环系统中发现了一些问题的迹象。血脑屏障（BBB）是一种过滤系统，可以严格调节哪些分子可以通过血管进入或离开大脑，据信在这两种疾病中都受到损害。

基于Heiman，Kellis和包括Picower研究所所长Li-Huei Tsai在内的合作者之前对人类脑血管系统及其在亨廷顿病和阿尔茨海默病中的变化的表征，研究人员发现维持血管完整性所需的蛋白质在神经退行性变中减少或错位。他们还发现HLA-E的减少，HLA-E是一种被认为可以抑制免疫系统降解BBB的分子。

鉴于ALS和FTLD在分子和机制上有许多相似之处，Heiman和Kellis说，他们很好奇为什么有些患者患有ALS，而另一些患者则患有FTLD，而另一些患者则两者兼而有之，但顺序不同。

虽然本研究检查了大脑中的“上层”运动神经元，但Heiman和Kellis现在正在寻求表征脊髓中连接的“下层”运动神经元，也是与Belzil合作的。

“我们的单细胞分析揭示了ALS，FTLD，亨廷顿舞蹈症，阿尔茨海默氏症，血管性痴呆，路易体痴呆和其他几种罕见的神经退行性疾病的许多共享生物学途径，”Kellis说。“这些共同的标志可以为精确和个性化治疗开发的新模块化方法铺平道路，这可以带来急需的新见解和希望。

除了 Pineda、Belzil、Kellis 和 Heiman 之外，该研究的其他作者还有 Hyeseung Lee、Maria Ulloa-Navas、Raleigh Linville、Francisco Garcia、Kyriaktisa Galani、Erica Engelberg-Cook、Monica Castanedes、Brent Fitzwalter、Luc Pregent、Mahammad Gardashli、Michael DeTure、Diana Vera-Garcia、Andre Hucke、Bjorn Oskarsson、Melissa Murray 和 Dennis Dickson。

该研究的支持来自美国国立卫生研究院、三菱田边制药控股公司、JPB基金会、皮考尔学习与记忆研究所、约翰霍普金斯大学罗伯特·帕卡德ALS研究中心、LiveLikeLou基金会、Gerstner家庭基金会、梅奥诊所个体化医学中心和治愈阿尔茨海默氏症基金。