破译ALS背后的细胞机制

在科学研究日益跨学科的时代，麻省理工学院生物工程系的格罗弗·赫尔曼健康科学与技术教授欧内斯特·弗兰克尔（Ernest Fraenkel）既是来自不同科学领域的早期采用者，也是当今实践的伟大倡导者。

当弗兰克尔的学生发现自己在工作中陷入僵局时，他建议他们从不同的角度处理问题，或者在完全不相关的领域寻找灵感。

“我认为我总是回到的事情是尝试从侧面绕过它，”弗兰克尔说。“该领域的每个人都以完全相同的方式工作。也许你会通过做一些不同的事情来想出一个解决方案。

弗兰克尔的工作是解开通常复杂的疾病机制以开发靶向疗法，他采用了计算机科学领域的方法，包括将注意力集中在最有可能相关的过程上的算法。使用这些方法，他解码了亨廷顿病和胶质母细胞瘤的基本方面，他和他的合作者正在努力了解肌萎缩侧索硬化症（ALS）背后的机制，也称为Lou Gehrig病。

很早以前，弗兰克尔就接触到了科学学科的融合。他的一位高中老师是哥伦比亚大学的学生，他开设了一个将化学、物理和生物学一起教授的项目。老师鼓励弗兰克尔去参观哥伦比亚大学的一个实验室，该实验室由物理学家赛勒斯·莱文塔尔（Cyrus Levinthal）经营，他在麻省理工学院教授了最早的生物物理学课程之一。弗兰克尔不仅在实验室工作了一个夏天，他还离开了高中（后来获得了同等学历文凭），开始在实验室全职工作，并在哥伦比亚大学上课。

“这是一个研究生物学中非常重要问题的实验室，但它的负责人接受过物理学培训，”弗兰克尔说。“你可以通过交叉施肥获得真正重要的见解，这是我一直非常欣赏的事情。现在，我们可以看到这种方法如何影响人们的疾病治疗方式，或者揭示真正重要的科学基础。

打破壁垒

在麻省理工学院，弗兰克尔在生物工程系工作，并共同指导计算系统生物学研究生课程。对于ALS的研究，他和他在马萨诸塞州总医院（MGH）的合作者，包括神经学家和神经科学家Merit Cudkowicz，最近从非营利性组织EverythingALS获得了125万美元的资助。弗兰克尔说，这份礼物背后的策略是鼓励麻省理工学院和麻省总医院加强合作，最终也招募其他组织，形成ALS研究的中心，“打破该领域的障碍，真正关注核心问题。

Fraenkel 一直与 EverythingALS 及其数据科学家合作，与 MGH 的 James Berry 医生和天普大学的 Lyle Ostrow 合作。他还与非营利性组织Answer ALS广泛合作，这是一个研究这种疾病的科学家联盟。

弗兰克尔首先对ALS和其他神经退行性疾病感兴趣，因为传统的分子生物学研究没有产生有效的治疗方法，或者就ALS而言，对疾病的原因没有太多的了解。

“我对分子生物学的传统方法感兴趣”——研究人员假设某种蛋白质、基因或途径是理解疾病的关键——“没有太多的运气或影响，”弗兰克尔说。“在这些地方，如果你从另一个方向来，这个领域可以真正进步。

弗兰克尔说，虽然传统的分子生物学已经产生了许多有价值的发现，但它并不是很系统。“如果你从错误的假设开始，你就不会走得很远，”他说。

另一方面，系统生物学测量许多细胞变化，包括基因转录、蛋白质-DNA相互作用、数千种化合物和蛋白质修饰，并可以将人工智能和机器学习应用于这些测量，以共同识别最重要的相互作用。

“系统生物学的目标是系统地测量尽可能多的细胞变化，整合这些数据，让数据引导你做出最有希望的假设，”弗兰克尔说。

弗兰克尔参与的 Answer ALS 项目涉及大约 1000 名 ALS 患者，他们提供了有关其疾病和血细胞的临床信息。他们的血细胞被重新编程为多能干细胞，这意味着这些细胞可用于培养神经元，这些神经元被研究并与对照组的神经元进行比较。

情感联系

虽然弗兰克尔在智力上受到启发，将系统生物学应用于理解ALS的挑战性问题 – 80%至90%的ALS患者没有已知的原因或治疗方法 – 但他也感受到了与ALS患者社区及其倡导者的强烈情感联系。

他讲述了一个故事，他去见以色列一个ALS组织的负责人，他试图鼓励科学家研究这种疾病。弗兰克尔知道这名男子患有肌萎缩侧索硬化症。在到达会议之前，他不知道的是，他被固定住了，躺在客厅的病床上，只能用眨眼的软件进行交流。

“我坐下来，这样我们俩都可以看到他用来输入字符的屏幕，”弗兰克尔说，“我们进行了一次有趣的对话。

“这是一个正值壮年的年轻人，以一种难以想象的方式受苦。与此同时，他正在做一些了不起的事情，经营这个组织，试图做出改变。而且他不是唯一一个，“他说。“你会遇到一个，然后是另一个，然后是另一个 – 这些人有时在最后一口气中，仍在努力改变并治愈这种疾病。

EverythingALS 的礼物——由 Indu Navar 在失去丈夫 Peter Cohen 后创立，后来与患有 ALS 的 Bill Nuti 创立的 CureALS 合并——旨在研究这种疾病的根本原因，希望找到阻止其进展的疗法，以及可能恢复受损神经功能的自然愈合过程。

为了实现这些目标，弗兰克尔说，测量ALS患者细胞中的分子变化以及量化ALS的症状至关重要，ALS的症状因人而异。弗兰克尔提到了了解各种癌症的差异如何导致更好的治疗方法，并指出ALS远未得到很好的分类或理解。

“子类型确实将是该领域所需要的，”他说。“超过80%的ALS患者的预后与20年前甚至100年前没有明显不同。

就像弗兰克尔在高中时对在物理学家的实验室里做生物学着迷一样，他说他喜欢在麻省理工学院，不同的学科很容易一起工作。

“你联系麻省理工学院其他部门的同事，他们听到一个不在他们领域的人并不感到惊讶，”弗兰克尔说。“我们是一个以目标为导向的机构，专注于解决难题。”