早期癌细胞如何躲避免疫系统

免疫系统的主要作用之一是检测和杀死获得癌性突变的细胞。然而，一些早期癌细胞设法逃避这种监视并发展成更晚期的肿瘤。

麻省理工学院（MIT）和丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的一项新研究确定了一种策略，可以帮助这些癌前细胞避免免疫检测。研究人员发现，在结肠癌发展的早期，开启一种叫做SOX17的基因的细胞对免疫系统来说基本上是不可见的。

研究人员说，如果科学家能够找到一种方法来阻断SOX17功能或其激活的途径，这可能会提供一种在早期癌症成长为更大肿瘤之前治疗它们的新方法。

“在结直肠癌形成的最早阶段激活SOX17程序是保护癌前细胞免受免疫系统影响的关键步骤。如果我们能够抑制SOX17计划，我们可能能够更好地预防结肠癌，特别是在容易发生结肠息肉的患者中，“麻省理工学院生物学副教授，麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员，该研究的资深作者之一Omer Yilmaz说。

Dana-Farber癌症研究所的首席研究员、哈佛医学院助理教授Judith Agudo也是该研究的资深作者，该研究今天发表在 《自然》杂志上。该论文的主要作者是麻省理工学院研究科学家Norihiro Goto。其他合作者包括生物学教授、麻省理工学院科赫研究所成员泰勒·杰克斯（Tyler Jacks）;彼得·韦斯科特（Peter Westcott），前杰克实验室博士后，现在是冷泉港实验室的助理教授;以及麻省理工学院 Yilmaz 实验室的博士后 Saori Goto。

免疫逃避

结肠癌通常发生在称为肠道干细胞的长寿细胞中，其工作是不断再生肠道内壁。在其漫长的一生中，这些细胞可以积累癌性突变，导致息肉的形成，息肉是一种癌前生长，最终可能成为转移性结肠癌。

为了更多地了解这些癌前生长如何逃避免疫系统，研究人员使用了他们之前开发的一种技术，用于在实验室培养皿中培养微型结肠肿瘤，然后将它们植入小鼠体内。在这种情况下，研究人员设计了肿瘤来表达癌症相关基因Kras，p53和APC的突变版本，这些基因通常存在于人类结肠癌中。

一旦这些肿瘤被植入小鼠体内，研究人员观察到肿瘤的SOX17表达急剧增加。该基因编码的转录因子通常仅在胚胎发育期间才活跃，当它有助于控制肠道发育和血管形成时。

研究人员的实验表明，当SOX17在癌细胞中被打开时，它可以帮助细胞创造一个免疫抑制环境。在其作用中，SOX17阻止细胞合成通常检测干扰素γ的受体，干扰素γ是一种分子，是免疫系统对抗癌细胞的主要武器之一。

如果没有这些干扰素γ受体，癌细胞和癌前细胞可以简单地忽略来自免疫系统的信息，这通常会引导它们经历程序性细胞死亡。

“SOX17的主要作用之一是关闭结直肠癌细胞和癌前腺瘤细胞中的干扰素γ信号通路。通过关闭肿瘤细胞中的干扰素γ受体信号传导，肿瘤细胞从T细胞中隐藏起来，并且可以在免疫系统的存在下生长，“Yilmaz说。

如果没有干扰素γ信号传导，癌细胞也会最大限度地减少其称为MHC蛋白的分子的产生，MHC蛋白负责向免疫系统显示癌性抗原。这些细胞对干扰素γ的不敏感也阻止了它们产生称为趋化因子的免疫分子，趋化因子通常会募集有助于破坏癌细胞的T细胞。

以 SOX17 为目标

当研究人员产生带有SOX17敲除的结肠肿瘤类器官，并将其植入小鼠体内时，免疫系统能够更有效地攻击这些肿瘤。这表明，防止癌细胞关闭SOX17可以提供一种在结肠癌早期阶段治疗结肠癌的方法。

“仅仅通过关闭相当复杂的肿瘤中的SOX17，我们就能够从根本上消除这些肿瘤细胞的持续存在的能力，”Goto说。

作为研究的一部分，研究人员还分析了结肠癌患者的基因表达数据，发现SOX17往往在早期结肠癌中高度表达，但随着肿瘤变得更具侵袭性和转移性，SOX17会下降。

“我们认为这很有意义，因为随着结直肠癌变得更具侵袭性和转移性，还有其他机制可以创造免疫抑制环境，”Yilmaz说。“随着结肠癌变得更具侵袭性并激活这些其他机制，那么SOX17的重要性就不那么重要了。

SOX17等转录因子被认为难以使用药物靶向，部分原因是它们的结构杂乱无章，因此研究人员现在计划鉴定SOX17与之相互作用的其他蛋白质，希望可能更容易阻断其中一些相互作用。

研究人员还计划研究是什么触发了SOX17在癌前细胞中开启。

该研究由麻省理工学院干细胞计划通过麻省理工学院基金会、美国国立卫生研究院/国家癌症研究所和科赫研究所-达纳法伯哈佛癌症中心桥梁项目资助。