糖尿病和肝癌 — 斯坦福医学研究提出了新的筛查指南

几个世纪以来，医生们一直用他们的双手作为重要的诊断工具——探索关节和触诊腹部来评估患者的健康状况。通常，癌症会在正常有弹性的组织或器官中表现为肿块或异常僵硬。

最近，僵硬与癌症之间的关系已通过生物物理研究和临床试验得到证实，特别是在肝癌和乳腺癌中。例如，僵硬是肝硬化的主要标志，肝硬化可发展为肝癌。

现在，斯坦福大学的研究人员已经证明，另一个被称为粘弹性的生物物理特征——想想拉伸一团傻腻子或一团面包面团是如何首先遇到阻力，然后是释放——与肝癌的相关性甚至比僵硬更紧密，特别是在2型糖尿病患者中。

这种区别很重要，因为2型糖尿病患者患肝癌的可能性是非糖尿病患者的两到三倍，而肝癌通常发生在没有肝硬化的情况下。肝癌发病率正在增加，部分原因是糖尿病的患病率在世界范围内不断上升，特别是在边缘化社区，那里的健康食品选择和定期锻炼的机会很少。

“这是第一次挑战基质刚度作为肝癌主要预测因子的教条，”胃肠病学和肝病学教授 Natalie Torok 医学博士说。“目前的指南建议仅对肝硬化患者进行常规肝癌筛查。因此，许多 2 型糖尿病患者根本没有接受筛查。这些新发现不仅对肝癌具有重大意义，而且对糖尿病作为危险因素的其他癌症（包括乳腺癌）也具有重大意义。

Torok是该研究的资深作者，该研究于1月31日在线发表在 《自然》杂志上。博士后学者范卫国博士是第一作者。

Torok和她的同事与机械工程副教授Ovijit Chaudhuri博士实验室的研究人员合作，研究了粘弹性在肝癌中的作用，这些患者样本，动物模型和在实验室中生长的细胞在称为水凝胶的果冻状组织支架中生长。

“这项研究是第一个关于粘弹性在癌症中的作用的研究，其数据涵盖从人类和小鼠模型到体外3D培养研究和计算模拟，”Chaudhuri说。“它明确地确定了粘弹性在肝癌进展中的作用。

该研究得到了斯坦福大学医学院的SPARK转化研究项目及其创新药物加速器的支持，这些补充计划旨在简化从有前途的学术实验室发现到有益于患者的临床应用的途径。

刚度试验

肝脏硬度是通过称为瞬时弹性成像或 MR 弹性成像的成像技术非侵入性测量的，涉及放置在腹部的振动垫。振动从成像探头传递到器官;在坚硬介质中移动的振动波与在更具延展性的东西中移动的振动波不同。肝硬度超过一定阈值的人被诊断为肝硬化;目前的指南建议每六个月通过腹部超声和血液检查对他们进行肝癌筛查。

诸如硬度之类的测量值来自所谓的细胞外基质 – 器官细胞之间和周围的空间，由蛋白质，糖和矿物质组成。

“我们的器官不仅仅是细胞团，”乔杜里说。“这些细胞存在于一个称为细胞外基质的支架中，该基质为它们提供物理支持，但也影响它们的成熟，特化和功能。

就像小学老师一样，基质提供了一个物理框架，可以支持和组织细胞，温柔和引导它们以和谐地创造一个功能性组织。当基质被破坏时，任何坏苹果癌细胞或癌前细胞都更容易迷失方向，扩散到它们不应该扩散的地方;不受控制地分裂;或者变成其他更危险的自己。

糖尿病患者的晚期糖基化终产物（AGEs）水平升高。当血糖控制不佳并且称为葡萄糖的糖分子水平升高时，AGEs就会出现，这些糖分子（称为葡萄糖）开始沉淀到附近的蛋白质上，包括胶原蛋白 – 细胞外基质的关键结构成分。（AGEs也存在于富含蛋白质或脂肪的食物中，或在高温下制备的食物中，如油炸或烧烤。

研究人员发现，与非2型糖尿病患者的肝脏样本相比，2型糖尿病患者的肝脏样本具有更高水平的AGEs，并且具有更高的粘弹性，但并不更坚硬。在实验室小鼠中仔细观察显示，喂食AGEs含量高的饮食的动物在肝脏的细胞外基质中比喂食标准食物的动物中的胶原纤维更短，相互连接更少。

接下来，研究人员研究了细胞在实验室中以三维凝胶生长以模拟肝脏基质结构时的行为。修补体外的细胞使他们能够评估其生长和行为中各种变化的影响。

“在我们的工程水凝胶中，我们可以一次调整一种生物物理特性，如粘弹性或刚度，以了解每种特性如何影响细胞，”Chaudhuri说。“我们看到，仅粘弹性的变化就足以驱动细胞中更具侵入性的行为。

特别是，研究人员指出，更具粘弹性的基质促进了肝细胞形状的变化，并允许在其膜上形成侵入性突起，帮助它们逃避旨在将细胞保持在适当位置的天然屏障。

范式转变

最后，Torok和她的同事们更进一步，剖析了一系列细胞信号，这些信号在粘弹性条件下促进肝癌进展，其中包括一种称为YAP的癌症相关蛋白质。

“这是第一次证明胶原蛋白结构的变化可以促进粘弹性和肝癌进展，而与僵硬无关，”Torok说。“这是范式的彻底改变，可以解释2型糖尿病患者患肝癌的风险更大，并可能有助于选择应该定期接受肝癌筛查的人。

幸运的是，与刚度一样，通过改变振动频率和测量中的一些参数，可以使用MR弹性成像进行非侵入性评估粘弹性。Torok计划启动一项临床试验，以进一步研究粘弹性，2型糖尿病和肝癌进展。

“当今医学的主要问题之一是为什么糖尿病和脂肪肝患者如此容易患肝癌，以及我们如何解决这个问题，”托罗克说。“我们的研究表明，更多的人，特别是糖尿病患者，应该接受癌症筛查。如果我们这样做了，也许我们可以更早地采取行动并挽救生命。

普渡大学的研究人员;北京清华大学;匹兹堡大学;加州大学戴维斯分校;阿尔伯特·爱因斯坦医学院;横滨庆应义塾大学;宾夕法尼亚大学为这项工作做出了贡献。

该研究由美国国立卫生研究院（资助R01DK083283、RO1CA277710、1RO1AG060726、R37 CA214136、1R01CA251155、1R01CA204586 和 1R01GM126256）和斯坦福 SPARK 奖资助。