关于再生，超级治愈物种能教给我们什么？

当 Albert E. Almada PhD ’13 开始一个新项目时，他总是考虑在麻省理工学院生物系读研究生期间灌输给他的两个标准。

“如果你想做出一个重大发现，你必须从一个独特的角度——一个独特的角度——来接近它，”阿尔马达说。“你还必须愿意潜入未知领域，走在你所在领域的前沿。”

这并非没有挑战，但阿尔马达说，只要有创新精神，人们就可以找到将技术和方法应用于尚不存在路线图的新研究领域的方法。

Almada 现在是南加州大学 （USC） 凯克医学院骨科手术和干细胞生物学和再生医学助理教授，研究干细胞如何在创伤后重建组织的机制，以及干细胞原理如何失调并驱动退行性疾病和衰老等疾病，通过进化的视角探索这些主题。

他还试图解开一个几个世纪以来一直困扰科学家的谜团：为什么一些脊椎动物物种，如鱼、蝾螈和蜥蜴，可以再生整个身体部位，而哺乳动物却不能？Almada在南加州大学的实验室解决了肌肉骨骼系统中的这些关键问题。

Almada 对肌肉发育和再生的迷恋可以追溯到在南加州长大。阿尔马达的哥哥患有一种叫做杜氏肌营养不良症的退行性肌肉疾病——虽然阿尔马达越来越强壮，但他的哥哥却越来越虚弱。去年夏天，不幸的是，阿尔马达的兄弟在41岁时输掉了与疾病的斗争。

“早年看着他的疾病进展是激励我成为一名科学家的原因，”阿尔马达回忆道。“有时科学可以是个人的。”

Almada 在加州大学欧文分校攻读本科学位，主修生物科学。在暑假期间，他参加了冷泉港实验室的本科生研究计划（URP）和麻省理工学院暑期研究计划-Bio（现为Bernard S.和Sophie G. Gould麻省理工学院生物学暑期研究计划，BSG-MSRP-Bio），在那里他看到了坚定他攻读博士学位的愿望的热情、严谨和动力。

尽管他对临床应用、骨骼肌和再生生物学感兴趣，但阿尔马达还是被麻省理工学院的生物系所吸引，该系专注于基础基础研究。

“我敢打赌，这一切都归结为了解基本的细胞过程和细胞出现的问题，以及它如何与环境相互作用，”他说。“麻省理工学院的生物学项目确实帮助我为自己定义了一个身份，并给了我一个如何从分子角度解决临床问题的模板。”

Almada的博士论文工作基于菲利普·夏普（Phillip Sharp）在2007年做出的一个奇怪的发现，菲利普·夏普（Phillip Sharp）是科赫综合癌症研究所（Koch Institute for Integrative Cancer Research）的名誉教授，生物学名誉教授和校内教员，即转录，即将DNA复制到称为RNA的信使分子中的过程，可以在基因启动子的双向上发生。在一个方向上，人们早就知道完全形成的mRNA被转录，可以用作制造蛋白质的蓝图。夏普观察到的转录，在相反的方向上，导致一个非常短的RNA，不用作基因产物蓝图。

Almada的项目深入研究了这些短RNA分子是什么 – 它们的结构和序列，以及为什么它们的产生方式与编码信使RNA的方式不同。在发表在PNAS和Nature上的两篇论文中，Almada及其同事发现剪接和转录终止信号之间的平衡控制着RNA的长度。这一发现具有更广泛的意义，因为有毒的RNA会产生并可能在几种退行性疾病中积聚;能够剪接或缩短RNA以去除有害片段可能是一种潜在的治疗方法。

“那次经历使我确信，如果我想做出重大发现，我必须专注于基础科学，”他说。“这也给了我信心，如果我能在麻省理工学院取得成功，我几乎可以在任何地方和任何生物学领域取得成功。

当Almada在读研究生时，人们对转录因子重编程感到非常兴奋。转录因子是负责开启基本基因的蛋白质，这些基因告诉细胞是什么以及如何表现;从理论上讲，它们中的一个子集甚至可以将一种细胞类型转化为另一种细胞类型。

阿尔马达开始怀疑，是否有一组专门的转录因子指示干细胞在创伤后重建组织。从麻省理工学院毕业后，阿尔马达继续在哈佛大学肌肉干细胞生物学的领导者艾米·瓦格斯（Amy Wagers）的实验室担任博士后职位，以沉浸在这个问题中。

在我们身体的许多组织中，干细胞群通常以一种非活性、非分裂的状态存在，称为静止状态。一旦被激活，这些干细胞就会与环境相互作用，感知损伤信号，并开启增殖和分化程序，以及自我更新，这对于维持组织中的干细胞库至关重要。

再生生物学领域最大的谜团之一是干细胞如何从休眠状态过渡到激活的高度再生状态。随着年龄的增长，身体启动干细胞的能力，包括骨骼肌系统中的干细胞，会下降，并且在退行性疾病中经常失调 – 就像阿尔马达的兄弟所患的疾病一样。

在几年前发表在 《细胞报告》（Cell Reports）上的一项研究中，他发现了一个转录因子家族，这些转录因子在肌肉创伤后的几个小时内共同作用，开启了一个关键的再生基因程序。该程序将肌肉干细胞从静止状态中驱赶出去并加速愈合。

“现在我的实验室正在使用小鼠和人类模型研究这种再生程序及其在衰老和退行性肌肉疾病中的潜在失调，”Almada说。“我们还与蝾螈和蜥蜴等超级治疗物种相提并论。

最近，Almada一直致力于表征蜥蜴干细胞的分子和功能特性，试图了解基因和途径与哺乳动物干细胞的不同之处。蜥蜴可以从头开始再生大量的骨骼肌——想象一下，如果人类的肌肉组织可以像蜥蜴的尾巴一样无缝地再生。他还在探索尾巴是否是独一无二的，或者蜥蜴其他组织中的干细胞是否能比尾巴更快、更好地再生，通过比较小鼠模型中的类似损伤。

“这是从新角度解决问题的一个很好的例子：我们相信我们将在蜥蜴身上发现新的生物学，我们可以用这些生物学来增强脆弱人群的骨骼肌生长，包括那些患有致命肌肉疾病的人，”阿尔马达说。

在南加州大学开始担任教职的短短三年时间里，他的工作和方法已经得到了学术界的认可，获得了巴克斯特基金会和格伦基金会/美国老龄化研究联合会颁发的初级教师奖。他还获得了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）颁发的第一个RO1奖，并获得了近300万美元的资金。去年夏天，阿尔马达和他的第一位研究生阿尔玛·祖尼加·穆尼奥斯（Alma Zuniga Munoz）也获得了HHMI吉列姆奖学金。Zuniga Munoz 是南加州大学第一位获得该奖项的人;奖学金获得者，学生和顾问对，旨在让来自代表性不足群体的学生为科学领域的领导角色做好准备。

阿尔马达本人是第二代墨西哥裔美国人，在他的整个学术生涯中一直参与指导和培训。他曾是麻省理工学院西班牙之家的研究生驻校导师，目前担任南加州大学干细胞生物学和再生医学系多元化、公平和包容委员会主席;他的实验室成员中有一半以上是西班牙裔社区的成员。

“重点必须放在培养优秀的科学家上，”阿尔马达说。“我从过去的研究导师那里了解到，将学生的需求放在首位，并为每个人提供支持性环境的重要性，无论他们从哪里开始，都能脱颖而出。”

作为一名导师和研究人员，阿尔马达知道，没有问题和挑战是禁区——他在剑桥建立的基础，他的研究生学习重点是教他思考，而不仅仅是做。

“深入研究科学是麻省理工学院教给我的，”他说。“我现在正在利用我在分子生物学方面的所有知识，并将其应用于以翻译为导向的问题，我希望这些问题将有益于人类健康和长寿。