新模型识别不应一起服用的药物

任何口服药物都必须通过消化道内壁。在胃肠道内壁细胞上发现的转运蛋白有助于这一过程，但对于许多药物来说，尚不清楚它们使用哪种转运蛋白来离开消化道。

识别特定药物使用的转运蛋白可能有助于改善患者治疗，因为如果两种药物依赖于相同的转运蛋白，它们可能会相互干扰，不应一起开处方。

麻省理工学院、布莱根妇女医院和杜克大学的研究人员现在已经开发出一种多管齐下的策略来识别不同药物使用的转运蛋白。他们利用组织模型和机器学习算法的方法已经表明，常用的抗生素和血液稀释剂可以相互干扰。

“对吸收进行建模的挑战之一是药物受到不同转运蛋白的影响。这项研究是关于我们如何对这些相互作用进行建模，这可以帮助我们使药物更安全、更有效，并预测迄今为止可能难以预测的潜在毒性，“麻省理工学院机械工程副教授、布莱根妇女医院胃肠病学家、该研究的资深作者Giovanni Traverso说。

更多地了解哪些转运蛋白有助于药物通过消化道，还可以帮助药物开发人员通过添加赋形剂来增强它们与转运蛋白的相互作用，从而提高新药的吸收率。

前麻省理工学院博士后Yunhua Shi和Daniel Reker是该研究的主要作者，该研究今天发表在 《自然生物医学工程》上。

药物运输

先前的研究已经在胃肠道中确定了几种转运蛋白，它们可以帮助药物通过肠壁。最常用的三种是BCRP，MRP2和PgP，这是新研究的重点。

在这项研究中，Traverso和他的同事们调整了他们在2020年开发的组织模型，以测量给定药物的吸收率。这种实验装置基于在实验室中生长的猪肠道组织，可用于系统地将组织暴露于不同的药物制剂并测量它们的吸收程度。

为了研究单个转运蛋白在组织中的作用，研究人员使用称为siRNA的短链RNA来敲低每个转运蛋白的表达。在组织的每个部分，他们敲定了不同的转运蛋白组合，这使他们能够研究每个转运蛋白如何与许多不同的药物相互作用。

“有几条路可以让药物穿过组织，但你不知道哪条路。我们可以分别关闭道路，弄清楚，如果我们关闭这条路，药物是否仍然通过？如果答案是肯定的，那么它就不会使用那条路，“Traverso说。

研究人员使用该系统测试了23种常用药物，使他们能够识别每种药物使用的转运蛋白。然后，他们根据这些数据以及来自多个药物数据库的数据训练了机器学习模型。该模型学会了根据药物化学结构之间的相似性来预测哪些药物将与哪些转运蛋白相互作用。

使用这个模型，研究人员分析了一组新的28种目前使用的药物，以及1,595种实验药物。该筛选产生了近 200 万个对潜在药物相互作用的预测。其中包括对抗生素多西环素可能与华法林（一种常用的血液稀释剂）相互作用的预测。预计多西环素还与用于治疗心力衰竭的地高辛、抗癫痫药物左乙拉西坦和免疫抑制剂他克莫司相互作用。

识别交互

为了验证这些预测，研究人员查看了大约50名患者的数据，这些患者在服用多西环素时一直在服用这三种药物中的一种。这些数据来自马萨诸塞州总医院和布莱根妇女医院的患者数据库，显示当已经服用华法林的患者服用多西环素时，患者血液中的华法林水平上升，然后在他们停止服用多西环素后再次下降。

该数据也证实了该模型的预测，即多西环素的吸收受地高辛、左乙拉西坦和他克莫司的影响。这些药物中只有一种，他克莫司，以前被怀疑与多西环素相互作用。

“这些是常用的药物，我们是第一个使用这种加速计算机和体外模型预测这种相互作用的人，”Traverso说。“这种方法使你能够了解将这些药物放在一起的潜在安全隐患。

除了识别已经在使用的药物之间的潜在相互作用外，这种方法还可以应用于目前正在开发的药物。使用这项技术，药物开发人员可以调整新药物分子的配方，以防止与其他药物相互作用或提高其吸收性。Vivtex是一家生物技术公司，由前麻省理工学院博士后托马斯·冯·埃拉赫（Thomas von Erlach）、麻省理工学院研究所教授罗伯特·兰格（Robert Langer）和特拉弗索（Traverso）于2018年共同创立，旨在开发新的口服药物输送系统，现在正在追求这种药物调整。

该研究部分由美国国立卫生研究院，麻省理工学院机械工程系和布莱根妇女医院胃肠病学部资助。

该论文的其他作者包括Langer、von Erlach、James Byrne、Ameya Kirtane、Kaitlyn Hess Jimenez、Zhuyi Wang、Natsuda Navamajiti、Cameron Young、Zachary Fralish、Zilu Zhang、Aaron Lopes、Vance Soares、Jacob Wainer和Lei Miao。