斯坦福医学领导的研究揭示了为什么女性患自身免疫性疾病的风险更大

大约有2400万到5000万美国人患有自身免疫性疾病，这是一种免疫系统攻击我们自己的组织的疾病。这些人中多达五分之四是女性。

类风湿性关节炎、多发性硬化症和硬皮病是自身免疫性疾病的例子，其特征是女性与男性比例不平衡。狼疮的比例为 9 比 1;对于干燥综合征，它是 19 比 1。

斯坦福大学医学院的科学家和他们的同事们将这种差异追溯到将生物学雌性哺乳动物与雄性哺乳动物区分开来的最基本特征，这可能有助于在自身免疫性疾病发展之前预测它们。

“作为一名执业医师，我看到很多狼疮和硬皮病患者，因为这些自身免疫性疾病表现在皮肤上，”皮肤病学和遗传学教授、霍华德休斯医学研究所研究员霍华德·张（Howard Chang）医学博士说。“这些患者绝大多数是女性。

Chang是弗吉尼亚州和D.K.路德维希癌症研究教授，也是RNA医学项目主任，是该研究的资深作者，该研究于2月1日发表在《细胞》杂志上。基础生命研究科学家Diana Dou博士是该研究的主要作者。

第二个X的沉默

女人有太多的好东西：它被称为X染色体。

在整个哺乳动物王国中，生物性别是由每个雌性细胞中两条X染色体的存在决定的。雄性细胞只包含一条 X 染色体，与一条更短的 Y 染色体配对。

粗短的Y染色体只包含少数活跃的基因。没有Y染色体，很有可能过上充实的生活。事实上，地球上超过一半的人——女性——缺乏Y染色体，而且做得很好。但是，任何哺乳动物细胞，无论是雄性还是雌性，如果没有至少一个X染色体拷贝就无法存活，X染色体含有数百个活性蛋白质指定基因。

尽管如此，拥有两条X染色体可能会使每个女性细胞产生两倍于X染色体而不是Y染色体指定的无数蛋白质。如此大规模的蛋白质过剩生产将是致命的。

大自然设计了一种聪明的，虽然很复杂的解决方法，叫做X染色体失活。在胚胎发生的早期，新生雌性哺乳动物中的每个细胞都会做出独立的决定，关闭其两条X染色体中的一条或另一条的活性。一旦做出这个决定，它就会传给发育中的胎儿中这些细胞的后代。这样，雌性细胞中产生的每种 X 染色体指定蛋白质的量与雄性细胞相同。

正如研究人员发现的那样，X染色体失活会导致自身免疫性疾病，尽管其他因素也可能导致这些疾病 – 这就是为什么男性有时会患上它们的原因。

伟大的均衡器

X染色体失活是由一种叫做Xist的分子实现的。Xist 的基因存在于所有 X 染色体上，包括单个雄性细胞。但只有当其基因所在的X染色体是匹配的XX对之一时，Xist本身才会产生，并且仅在该对的一个成员上产生和部署。

Xist 由 RNA 组成，RNA 是一种以头脑简单的信使而闻名的物质，它将基因制造蛋白质的指令传递到制造蛋白质的细胞内机器。然而，RNA可以做的不仅仅是遗传信息。与蛋白质编码RNA种类一样，有许多不同种类的所谓长链非编码RNA（lncRNA）分子 – 不携带制造蛋白质指令的长RNA延伸。这些lncRNA分子可以将自己停在染色体上，并改变负责读取这些位置基因的细胞机器这样做的可能性。

Xist 是一种 lncRNA，比大多数都长得多。Xist 覆盖了雌性哺乳动物细胞的两条 X 染色体之一的长部分——但总是只有一条——将该染色体的输出减少到零或接近它。另一条X染色体不受干扰，泵出足够的RNA编码指令，以保持细胞嗡嗡作响。

但是Xist依偎在额外的X染色体中会产生lncRNA的奇怪组合，与它结合的蛋白质，与这些蛋白质结合的其他蛋白质，以及其中一些蛋白质附着的DNA。这些复合物可以引发强烈的免疫反应，Chang和他的同事们已经了解到。

2015年，Chang的研究小组发现了近100种与Xist结合或与这些蛋白质结合的蛋白质，共同使该分子能够沿着X染色体的基因指定区域锚定。

通过检查Xist的“零件清单”，Chang意识到Xist的许多合作蛋白都与自身免疫性疾病有关。在X染色体失活过程中产生的RNA-蛋白质-DNA复合物是否会引发女性与男性相比众所周知的高自身免疫率？这个问题是这项新研究的动力。

如果男性制造了 Xist 怎么办？

为了消除可能的竞争原因，例如女性荷尔蒙作用或据称沉默的第二条X染色体产生的异常蛋白质，研究人员将Xist球扔进了男性球场。他们将Xist的基因缝合到两种不同品系的雄性实验室小鼠的基因组中。一种菌株非常容易出现类似狼疮的自身免疫症状，女性比男性更容易受到影响。另一个是抵抗它。

插入的Xist基因以两种方式进行了修饰。它可以通过化学手段打开或关闭，只有在科学家想要的时候才会抽出Xist。Xist基因也略有调整，使其RNA产物不再沉默雄性小鼠染色体的基因。

女性体内的每个细胞都会产生 Xist。但几十年来，我们一直使用雄性细胞系作为参考标准。

仅仅插入修饰的Xist基因对小鼠没有明显的影响。但是，一旦该基因被激活，由插入的基因产生的Xist仍然与几乎所有先前发现的与Xist密切合作的蛋白质形成特征性复合物。

现在，科学家们可能会问：被哄骗产生Xist的生物工程雄性小鼠是否比从未产生过Xist的正常雄性小鼠更容易产生自身免疫，或者比Xist基因已入但未激活的雄性小鼠更容易产生自身免疫？

通过在易感小鼠品系中注射已知会诱发狼疮样自身免疫性疾病的刺激物，研究人员可以比较其对制造Xist的雄性的影响与对没有制造Xist的正常雄性的影响。

在这些易感小鼠中，Xist基因被激活的雄性以接近雌性的速度发展出狼疮样自身免疫，并且比非生物工程雄性高得多。

在易感菌株中，一些雌性或Xist激活的雄性小鼠缺乏自身免疫表明，不仅Xist的激活，而且需要某种组织损伤应激（在这种情况下，由注射刺激物引起）才能使自身免疫球滚动。

在自身免疫抗性菌株中，在生物工程雄性小鼠中激活Xist不足以诱导自身免疫 – 正如在这种菌株中，即使是雌性也很少产生自身免疫这一事实所预测的那样。这表明，不仅Xist激活，而且适当的遗传背景对于自身免疫的发展是必要的。

Chang指出，这些对自身免疫的限制是幸运的，因为如果没有，所有女性可能更容易产生免疫力。

迈向更好的自身免疫筛查面板

自身免疫发展的早期步骤是自身抗体的出现：靶向自身组织或细胞产物的抗体。对约100名自身免疫患者的血液样本进行仔细检查，发现存在针对许多与Xist相关的复合物的自身抗体。其中一些自身抗体对一种或另一种自身免疫性疾病具有特异性，表明它们在症状出现之前识别特定的紧急自身免疫性疾病方面具有潜在效用。针对其他 Xist 相关蛋白的自身抗体跨越了多种疾病，将它们指定为自身免疫的可能常见标志物。

“女性体内的每个细胞都会产生Xist，”Chang说。“但几十年来，我们一直使用雄性细胞系作为参考标准。该雄性细胞系没有产生Xist，也没有Xist/蛋白质/DNA复合物，也没有其他细胞用于测试。因此，所有女性患者的抗Xist复合物抗体 – 女性自身免疫易感性的巨大来源 – 都是看不见的。

约翰霍普金斯大学医学院的研究人员;斯德哥尔摩的 KTH 皇家理工学院;位于苏黎世的瑞士联邦理工学院为这项工作做出了贡献。

该研究由美国国立卫生研究院（资助T32AR007422，K99 / R00和T32AR050942），硬皮病研究基金会和霍华德休斯医学研究所资助。