色素沉着变化背后的机制的分子观察

宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究人员发现了非洲人群中肤色变化的分子基础的关键见解。他们的研究结果发表在 《自然遗传学》上，拓宽了对人类进化和支撑当代人类肤色多样性的遗传学的理解。

“尽管非洲人口中具有丰富的遗传多样性，但他们在遗传研究中的代表性历来不足，”资深作者Sarah Tishkoff说，她是宾夕法尼亚大学整合知识大学教授，曾在佩雷尔曼医学院和艺术与科学学院任职。“我们的研究结果提供了关于肤色多样性的遗传基础和进化历史的新信息，有助于更清晰地描述人类进化。

Tishkoff说，人类进化的故事与世界各地人口的适应一样丰富多样。她指出，在许多适应性特征中，肤色是最知名的特征之一。在赤道地区普遍存在的较深的肤色是大自然自身的防晒霜，经过数千年的演变，以保护这些人群免受太阳强烈的紫外线辐射。相反，在靠近两极的人群中看到的较浅的色素沉着是一种适应，通过最大限度地提高维生素D的产生来减轻阳光照射不足的风险，这是由紫外线照射引发的。

“我们的方法涉及对1,500多名东部和南部非洲个体的肤色进行全基因组关联研究，并扫描基因组以识别在浅色素讲科桑语的桑族群和其他深色非洲人之间高度分化的遗传变异，并可能在该人群的局部适应中发挥作用，”Yuanqing Feng说。 该论文的第一作者和Tishkoff实验室的博士后研究员。

研究人员指出，色素沉着是一种复杂的特征，受到散布在基因组中的数百个变异的影响，其中大多数位于非编码区域。这些非编码变异可能会影响位于多达一百万个碱基之外的基因的表达。与肤色相关的大量突变以及由这些突变调控的靶基因的不确定性使得研究人员特别难以找到控制这一性状的精确遗传机制。

Feng和合作者使用大规模并行报告基因检测来辨别数千个变体的调控活动。这种高通量技术将数千个候选药物缩小到165个功能变体。为了鉴定这些功能变异的靶基因，Feng使用染色质构象捕获测定法进一步构建了黑素细胞中的高分辨率染色质相互作用图谱。“这是黑色素瘤细胞中的高分辨率3D基因组图谱，对于色素沉着和黑色素瘤生物学中的基因调控研究很有价值，”Feng说。

使用基于CRISPR / Cas9的基因组编辑，研究人员发现，与对照细胞相比，OCA2增强子（一种与白化病相关的基因）的突变可能导致黑色素水平降低75%。在同一个OCA2增强子中，研究人员发现了两个紧密相连的调节变异，估计有120万年和5.7万年的历史，后者与人类从非洲迁徙的时期相吻合。

“这个案例说明了人类肤色的不断演变，观察到单一增强剂对皮肤色素沉着的显着影响是非常了不起的，”冯说。

与其他非洲人群相比，桑人的色素沉着相对较轻，并且拥有人类最古老的遗传谱系。虽然据推测，桑人的浅肤色可能是适应南部非洲环境的结果，但这种适应的遗传基础仍然难以捉摸。研究人员确定了MITF，LEF1和TRPS1附近的几个关键调节变体，这些变体有助于在San中观察到的肤色适应。

“MITF、 LEF1 和 TRPS1 参与调节黑素细胞分化和毛发发育的信号通路，”Tishkoff 说。“这表明，影响在桑人中观察到的较浅皮肤色素沉着的变体也可能有助于他们独特的头发形态。值得注意的是，与肤色较浅相关的TRPS1附近的变异在桑人和大多数非非洲人中几乎达到100%，而与较深肤色相关的变异在大多数其他非洲人群和深色美拉尼西亚人群中很常见，这是全球适应紫外线照射的一个突出例子。

此外，研究人员还发现了一种影响人类皮肤色素沉着的新基因CYB561A3，该基因调节铁稳态并影响黑色素细胞中的黑色素水平。“据我们所知，CYB561A3在皮肤色素沉着中的作用以前没有被报道过。有趣的是，有报道称静脉输注铁剂与皮肤色素沉着过度有关。鉴于CYB561A3编码铁还原酶，我很好奇这种蛋白质在这个过程中的作用，“Tishkoff说。

“我们的研究结果强调了影响肤色的遗传因素的复杂性，以及将种族多样化和代表性不足的人群纳入遗传研究的好处，”她说。“对非编码变异的影响进行功能研究将增强我们对复杂人类特征和疾病风险背后的遗传学的理解。

“这项研究中包括的人群来自非洲的偏远地区，需要使用在野外建立的移动实验室，”Tishkoff说。“与我们在非洲的合作伙伴的合作是这个研究项目成功的关键。”

在未来的研究中，Tishkoff实验室希望利用其创新的功能基因组学方法，在更大的非洲人样本中识别更多导致人类色素沉着和其他适应性特征的遗传变异。

莎拉·蒂什科夫（Sarah Tishkoff）是大卫和林·西尔芬大学遗传学和生物学教授，也是宾夕法尼亚大学综合知识大学教授，曾在佩雷尔曼医学院遗传学系和医学系以及宾夕法尼亚大学艺术与科学学院生物系任职。

Yuanqing Feng是宾夕法尼亚大学Tishkoff实验室的博士后研究员。

其他作者包括宾夕法尼亚大学的 Ning Xie、Chao Zhang、Fang Zhang 和 Matthew E.B. Hansen;京都大学的井上文孝;复旦大学范少华;休伯特·凯鲁基纪念大学的托马斯·尼亚姆博（Thomas Nyambo）;博茨瓦纳大学的Sununguko Wata Mpoloka和Gaonyadiwe George Mokone;雅温得大学的Charles Fokunang和Alfred K. Njamnshi;亚的斯亚贝巴大学的古尔贾·贝莱（Gurja Belay）;费城儿童医院研究所的Michael S. Marks;布朗大学的埃琳娜·奥安西亚（Elena Oancea）;以及加州大学旧金山分校的Nadav Ahituv。

这项研究得到了美国国立卫生研究院（资助 R35GM134957-01、3UM1HG009408-02S1、1R01GM113657-01、5R01AR076241-02 和 1S10OD010786-01）和宾夕法尼亚大学皮肤生物学和疾病资源中心（授予 NIH P30-AR069589）的支持。