分析癌症突变如何相互作用可能会改善靶向治疗

当多个突变导致无情的、不适当的细胞生长时，就会出现癌症。但这些突变并不是孤立的。相反，突变可以以影响癌症进化的方式相互影响。长期以来，研究人员一直在努力处理这些相互作用，通常是通过做出过度简化复杂现实的假设。

耶鲁大学公共卫生学院（YSPH）的一种新方法提供了一种分析突变如何相互作用以改变肿瘤发展的方法。这项创新应该更容易开发靶向疗法，预测癌症的进化路径，然后将其根除。

“我们现在可以描述癌症在特定患者中的遗传轨迹上的位置，”主要作者Jeffrey P. Townsend说，他是耶鲁大学公共卫生学院Elihu生物统计学教授，耶鲁大学生态学和进化生物学教授。“这些信息对于确定适当的治疗方法非常有帮助，特别是当我们获得越来越多的肿瘤精确治疗选择时。

研究结果于11月22日发表在《数学生物科学》（Mathematical Biosciences）杂志上。

为每个突变分配多少责任

为了癌变，细胞会发生突变并进化出称为癌症标志的特征。这些标志包括产生生长信号或忽略停止生长、转移、产生新血管为肿瘤服务、躲避可以发现和杀死异常细胞的免疫细胞等的能力。癌细胞可以通过多种方式发生突变以获得这些标志。一旦成为癌细胞，它们就会不断进化。

这种对环境的持续适应使得癌症难以以有针对性的方式进行治疗。靶向药物会产生进化压力——存活下来的细胞迅速在肿瘤中占主导地位，最终使该药物无效。一种预测接下来可能发生的突变的方法可以帮助临床医生找到预防耐药性的方法。

几年前，Townsend和他的同事们设计了一种方法，通过观察大量肿瘤中每个突变的频率以及该突变出现的潜在速率来估计每个突变对癌症的重要性。

“这是一个突破，因为在此之前，每个人都只是称突变为’致癌’与否，但并没有量化每个突变的贡献，”汤森说，他也隶属于耶鲁大学计算生物学和生物信息学项目。

癌症表现出多种突变。下一步不仅要表征每个突变的平均效应，还要表征每个突变如何与下一个突变相互作用。

这些相互作用的术语是上位：即一个突变如何影响另一个突变允许癌症生长和存活的程度。解开上位是复杂的，特别是当考虑三个或更多突变之间的关系时。

对于当前的项目，Townsend首先推导出一种数学方法来估计点突变对的上位。然后，他与YSPH生物统计学副研究科学家豪尔赫·阿尔法罗-穆里略（Jorge Alfaro-Murillo）合作，他是该研究的第一作者。

阿尔法罗-穆里略（Alfaro-Murillo）推导出了一种数学方法，该方法具有足够的数据，可以估计三个，四个甚至更多突变之间的上位相互作用。

突变顺序很重要

研究人员早就注意到，一些突变似乎总是在给定的癌症中同时发生，而另一些突变似乎是相互排斥的。正因为如此，许多先前的研究都假设某些突变要么协同工作，要么相互拮抗。

但事实并非如此，因为并非所有的共生都是实际的生物相互作用。例如，有些可能是因为某种暴露（例如烟草烟雾）往往会导致特征性突变，每个突变都由于烟雾本身而独立产生。

“有很多方法可以研究相互排斥和共现，并试图弄清楚它们在肿瘤集中发生的频率。但相互排斥和共存根本不是找出答案的最佳方式，“汤森说。“我们的方法为哪些基因相互作用的问题提供了更好的答案。

除了考虑潜在的突变率外，“它在一定程度上是通过考虑突变发生的顺序来做到这一点的”，Alfaro-Murillo解释说。

例如，假设基因 A 的工作是导致危险突变的细胞自毁，而基因 B 的工作是使细胞繁殖。

如果一个细胞首先在基因B中发生突变，那么一个正常的基因A将确保细胞在不受控制地分裂之前死亡。但是，如果基因A先突变，然后是基因B，细胞就可以存活并开始繁殖。订单很重要。

“如果第一个突变A发生，那么突变B，这可能比B在A之前发生更重要，”Alfaro-Murillo说。“这与仅仅研究相互排斥性有很大不同。

将结果转化为癌症治疗

在一个重要的局限性中，作者只考虑了未接受过治疗的肿瘤。他们计划接下来检查对治疗有反应的肿瘤，并观察过去的点突变，并考虑那些导致更大变化的突变，例如基因组中的拷贝数变化或染色体改变。拷贝数改变，也称为 CNA，是染色体结构的体细胞变化，导致 DNA 切片拷贝的增加或减少，在许多类型的癌症中普遍存在。

这些分析方法应该有助于提高癌症试验的效率，并最终提高涉及多种抗癌药物的治疗效率。

“如果你的肿瘤有一定的突变组成，如果你知道一种疗法使你更有可能获得某些突变，那么如果有针对这些突变的药物，你也许可以立即应用它们，”Alfaro-Murillo说。“如果你能看到接下来更有可能发生的事情，那么你就可以为它做好准备。