重症肌无力：新药和个体化治疗之路

重症肌无力是一种复杂的自身免疫性疾病，会干扰神经和肌肉之间的交流。标志性症状是肌无力，活动后加重，休息后改善。它可能始于口腔或面部肌肉，导致言语不清或眼睑下垂。它还会影响移动手臂和腿部的其他肌肉，导致行走或从椅子上站起来的困难。

对于某些人来说，其中一些症状是轻微的烦恼;然而，其他人则失去了行走、说话甚至正常呼吸的能力。结果，有些人无法上学、照顾家庭或工作。

幸运的是，这种疾病的治疗取得了令人鼓舞的进展。“如果我们回到几年前 – 在2017年之前 – 没有美国食品和药物管理局[FDA]批准的重症肌无力药物，”耶鲁医学神经学家Richard J. Nowak，医学博士，理学硕士，耶鲁医学重症肌无力项目的创始主任说。具有使人衰弱的副作用的类固醇和其他广泛的免疫抑制疗法等治疗是超说明书处方的，这意味着它们被用于最初批准的目的以外的目的。

如今，FDA批准的五种治疗重症肌无力的药物正在帮助更多的患者控制症状并过上积极的生活。然而，在许多情况下，关于哪种药物最适合哪些患者仍然存在一些问题。“科学在理解这种疾病方面进展得如此迅速和深入，以至于可以在一定程度上自信地应用新疗法，”耶鲁大学神经免疫学家Kevin O’Connor博士说，他是美国国立卫生研究院（NIH）资助的研究人员。与此同时，科学家们已经了解到，事实上，由于不同的机制，不同的患者可能患有病理，而使一名患者无症状的药物可能对另一名患者根本不起作用，他补充说。

诺瓦克博士治疗来自康涅狄格州及其他地区的重症肌无力患者。耶鲁大学重症肌无力项目成立于十多年前，是美国同类项目中规模最大的项目之一。诺瓦克博士和奥康纳已经合作了十几年，以进一步研究并为患者提供更好的护理。

他们回答了有关重症肌无力知识如何变化的问题（如下）。

重症肌无力是一种罕见的慢性神经肌肉疾病，在美国估计有 75,000-100,000 人受到影响。“这种疾病是由自身抗体引起的，这些抗体靶向神经肌肉接头（神经和肌肉纤维相遇的地方）中的蛋白质，因此肌肉不会接收到来自神经的信号，因此，肌肉不会像它应该的那样移动，”奥康纳说。（抗体可以识别病毒等外来物质并中和它们，而自身抗体会对人体产生的元素产生反应。

这会导致肌肉无力和疲劳。这些症状可能仅影响某些肌肉，例如眼睑、面部肌肉、影响言语的肌肉或上臂和腿部。重症肌无力可以是眼部的，出现在控制眼球运动的肌肉中，也可以是全身性的，影响眼睛、口腔、手臂、腿部和呼吸系统周围的肌肉。

这种情况影响所有年龄段的人，尽管它往往在成年后变得明显，并且通常影响 40 岁以下的女性和 60 岁以上的男性。

虽然大多数重症肌无力患者患有中度疾病，但约五分之一患有轻度疾病，伴有眼睑下垂等症状，可通过药物轻松控制。另外五分之一的人患有严重的疾病，伴有危及生命的肌肉无力——例如，吞咽困难可能导致他们窒息，或者他们可能需要机械通气来帮助他们呼吸。“我们在某个时候看到15%到20%的人出现后者，特别是在疾病进展的早期，当患者可能出现所谓的’肌无力危象’或恶化时，”诺瓦克博士说。

关于重症肌无力的最新知识改变了专家对这种疾病的看法。“事实证明，在整个重症肌无力患者群体中，有不同的自身抗体靶向神经肌肉接头的不同部位，”奥康纳说。

两种重症肌无力表型是众所周知的。在最常见的类型（估计 80%-85% 的病例）中，身体的免疫系统靶向肌肉收缩所需的肌肉细胞上的一种蛋白质，称为乙酰胆碱受体 （AChR），随着时间的推移削弱肌肉。大约 15% 的患有这种疾病的人血液中没有可检测到的 AChR，但其中大约一半人会对另一种称为肌肉特异性激酶 （MuSK） 的蛋白质产生自身抗体。

“如果你遇到这两类患者中的任何一类 – AChR或MuSK – 他们都会有肌肉无力并被诊断出患有重症肌无力，”O’Connor说。但自身抗体亚型将它们分为两种类型的自身免疫 – 在这两组患者中的每一组中，都存在可能影响对治疗反应的变异，他补充说。

“我们正试图更深入地了解这些患者群体中的机制，以便我们能够理解为什么两个不同的患者可以患有相同的疾病和自身抗体，但一名患者对特定治疗的反应非常好，而另一名患者则不会。这就是我们前进的方向，“奥康纳说。

以下 FDA 批准的治疗全身性重症肌无力的药物不能治愈这种疾病，但可能会减轻症状：

• 依库珠单抗（商品名Soliris®）。该机制于2017年获得批准，可阻断一种称为补体系统的免疫机制，该机制在疾病中起着关键作用。依库珠单抗每周静脉输注给患者，持续 4 周，然后每两周给予维持剂量。
• Efgartigimod（商品名 Vyvgart®）。该药物于 2021 年获得批准，可将体内抗体（和致病性自身抗体）的水平降低到允许疾病保持活跃的阈值以下。它以治疗周期给药，每个周期包括每周一次静脉输注治疗，持续四周，周期之间有休息时间。
• Ravulizumab（商品名 Ultomiris®）。该疗法于2022年获批，是首个长效补体抑制剂，其作用机制与依库珠单抗相似。第一次治疗后，通过静脉输注给予，维持剂量每八周给予一次。
• Rozanolixizumab-noli（商品名Rystiggo®）。该药于2023年获批，是FDA批准的首个治疗抗AChR和抗MuSK抗体阳性重症肌无力的药物。它靶向一种受体，该受体可以阻止有害抗体被细胞的天然废物清除系统分解。它通过皮下（皮下）输注给药，每周一次，持续六周。
• Zilucoplan（品牌名称ZILBRYSQ®）。这也是在 2023 年获得批准的，这是第一个通过每日注射自行给药的重症肌无力疗法。它使用靶向机制来抑制神经肌肉接头的损伤。

诺瓦克博士解释说，这些药物都不是对所有患者100%有效的。“它们对大约 60%-70% 的患者有益，剩下的 30%-40% 没有任何有意义的改善，”诺瓦克博士说。但是，他补充说，当治疗与他们的病理学相匹配时，许多患者会做得很好。

O’Connor补充说，对于以MuSK自身抗体为特征的重症肌无力患者，另一种称为利妥昔单抗（商品名Rituxan®）的治疗方法也是一种选择，也通过输注给药。

他解释说，利妥昔单抗被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤和类风湿性关节炎，但用于抑制MuSK重症肌无力患者异常抗体的产生。“利妥昔单抗会耗尽你的许多B细胞（在疾病中发挥作用的免疫细胞）。这种药物在一些AChR患者中效果不佳，但在MuSK患者中效果非常好，“O’Connor说。“当MuSK患者接受利妥昔单抗治疗时，他们通常会完全缓解，并且多年不需要额外的免疫治疗。这是十年前没有建立起来的。

“利妥昔单抗已成为我们许多 MuSK 重症肌无力患者的首选，”Nowak 博士补充道。

较新的药物在重症肌无力中具有既定的安全性，尽管仍然存在担忧，就像许多药物一样。例如，服用依库珠单抗的患者有发生危及生命的脑膜炎球菌感染的风险，因此任何考虑服用该药物的人都必须在首次给药前接种脑膜炎球菌疫苗。

相比之下，一些较旧的药物导致了严重的并发症，包括服用了几十年的年轻人患癌症的风险增加。它们也不用于考虑怀孕的人，Nowak博士补充道。

皮质类固醇，如泼尼松，多年来以大剂量使用，使人易患骨质流失、糖尿病、高血压和肥胖等疾病。“因此，我们倾向于回避长期使用皮质类固醇，尤其是在年轻患者中，”他说。“但是，如果患者年龄较大，只需要小剂量的泼尼松，那么在考虑可能的风险和益处时，这仍然可能是最好和最安全的策略。

诺瓦克博士解释说，身体活动和保持健康的饮食很重要。“当重症肌无力活跃时，患者可能会因虚弱而失调，因此我们建议进行物理治疗和一般的轻度运动和伸展运动来对抗这种情况，”诺瓦克博士说。“这似乎有悖常理，但在这种情况下，你做的越少，你能做的就越少。

也就是说，倾听你的身体并与你的医生合作是很重要的，他补充说。

虽然肌肉无力等症状可能是一个人患有重症肌无力的线索，但在某些情况下可能需要数年时间才能诊断出来;诺瓦克博士说，许多患者报告诊断延迟长达两年。这在一定程度上是因为这种情况可能令人困惑，从轻微的症状开始，例如轻微的眼睑下垂来来去去。“这是一种罕见的疾病，所以有人可能会去看初级保健医生，他在检查中没有发现任何特定的异常，或者认为他们可能患有重症肌无力，”诺瓦克博士说。“这种情况可能会波动，因为个人可能在早上完全没事，直到一天结束时才出现复视或言语不清。如果医生不寻找或不熟悉重症肌无力，可能很难诊断。

怀疑该病症的神经科医生将进行身体和神经系统检查。有影像学研究，包括某些病例的脑成像，因为重症肌无力的某些症状与中风或其他脑部疾病相似。还有眼肌无力测试和其他特定的电诊断测试，例如肌电图 （EMG），它测量肌肉反应或响应神经刺激肌肉的电活动。肺功能检查可以帮助治疗可能的肌无力危象。血液检查可以检测AChR或MuSK自身抗体的存在。

Nowak 博士解释说，大约 70% 至 80% 的重症肌无力患者的自身抗体检测呈阳性，包括患者是否具有 AChR 或 MuSK 自身抗体。“然后，我们有一群人，大约20%到25%，他们被称为’血清阴性’，这意味着自身抗体检测结果为阴性，”他补充道。“这并不意味着这个人没有自身免疫性重症肌无力 – 这更像是我们可用的测试的问题，可能没有发现任何自身抗体。

诺瓦克博士说，血清阴性结果可能令人沮丧，并导致诊断延误。但他补充说，临床检查和电诊断测试可能足够敏感和特异性，以确认这些患者的重症肌无力诊断。

“耶鲁医学重症肌无力项目非常个性化，着眼于精准医学医疗保健，”诺瓦克博士说。“但这可能是一段旅程。”他补充说，特定的患者可能需要尝试不同的药物。“我们为每个人提供的治疗可能会有微调。”例如，人们可以在任何年龄患上重症肌无力，从10岁以下到90岁以上，药物可以产生不同的效果，这取决于一个人的年龄，他解释说。“我们用于年轻患者的治疗策略可能与我们用于老年人的治疗策略不同。对于轻度和重度疾病患者来说也是如此。

但是，“一旦我们找到适合他们的治疗策略，重症肌无力对大多数患者来说是一种可以治疗的疾病，”诺瓦克博士说，这些药物可能会帮助更多患者获得更好的结果，他补充说。

与神经科医生进行密切而仔细的随访护理至关重要。“从最初症状开始的前两到三年有时是最具挑战性和关键的，因为在此期间患者可以从轻度疾病发展到非常严重的疾病，”他说。

患者可能会进入缓解期或疾病复发，甚至驱动其疾病的机制也可能发生变化，因此使用的治疗方法也可能随着时间的推移而改变。虽然有更多可用的治疗方案，但我们仍然没有办法预测哪些治疗方法对哪些患者最有效。“这代表了我们希望解决的知识差距，”诺瓦克博士说。

一种称为胸腺切除术（切除胸腺）的手术可以减轻症状和对药物的需求。2016 年发表在《 新英格兰医学杂志 》上的一项国际临床试验解决了医生几十年来一直试图澄清胸腺切除术对非胸腺瘤患者疗效的问题，“提供了支持使用胸腺切除术改善临床结果和减少重症肌无力患者对免疫抑制治疗的需求的证据，“根据作者的说法。在这项研究中，胸腺切除术比单独使用泼尼松治疗具有更有利的结果。

例如，那些在 20 多岁、30 多岁和 40 多岁时被诊断患有重症肌无力的人有时会出现胸腺肿大，称为胸腺增生，Nowak 博士解释说。“对于患有AChR重症肌无力的年轻患者，我们建议根据现有证据进行择期胸腺切除术，”他说。

在大约 10% 的患者中，检测到胸腺良性肿瘤（称为胸腺瘤），在这些情况下，通常需要进行胸腺切除术。这就是为什么被诊断患有重症肌无力的患者在诊断检查时会接受胸部 CT 扫描的原因。当诊断出胸腺瘤时，外科医生可以通过手术切除胸腺瘤和胸腺组织，通常使用微创方法。

“随着年龄的增长，胸腺会萎缩，因此选择性胸腺切除术在以后没有胸腺瘤的个体中的效用尚未确定，并且被认为没有益处，”诺瓦克博士说。

O’Connor和Nowak博士都希望在未来七到十年内看到重症肌无力治疗的持续范式转变。诺瓦克博士解释说，医生们已经摆脱了对症治疗重症肌无力的传统做法，然后在没有特定重点的情况下为患者提供整体免疫抑制治疗。他补充说，新的疗法针对免疫系统的特定部分。

尽管如此，“所有这些疗法虽然有效，但只是消除了免疫活性，”奥康纳说，并解释说研究人员希望针对这种不规则活动的来源。“身体不应该对自己产生抗体。您的系统具有内置的检查点，可以防止这种情况发生，并且它们在这些患者或任何患有自身免疫性疾病的患者中无法正常运行。

他补充说，修复允许产生自身抗体的缺陷或缺陷将更接近治愈，并消除对慢性治疗的需要。

虽然罕见疾病往往不像糖尿病和心脏病等常见疾病那样受到关注和资助，但重症肌无力研究得到了 2019 年 NIH 资助的推动，用于开发重症肌无力罕见病研究网络或 MGNet。

耶鲁大学是美国为数不多的几个属于MGNet的中心之一，MGNet是一个由学术医疗中心和其他机构组成的联盟，旨在提高对重症肌无力的基本理解并加强治疗开发。

“其中一个主要项目是自然史研究EXPLORE-MG2，我们正在跟踪新诊断的患者至少2年，以随着时间的推移获得对疾病的更深入描述。我们不仅在临床上监测患者，而且还在探索他们的免疫系统从诊断到六个月、一年和两年后的变化，“诺瓦克博士说。“诸如此类的研究工作是通往精准医疗医疗保健之路的基础，希望不仅能帮助我们识别而且验证治疗预测生物标志物。

对于大多数患者来说，重症肌无力现在可以被认为是一种慢性疾病，可以通过正确的个体治疗策略来治疗——这使得这种疾病的威胁性甚至比 5 到 10 年前要小得多，Nowak 博士解释说。

“Soliris是第一种新药，具有变革性，因为对于许多患者来说，我们已经用尽了治疗方案，当这种新药上市时，他们的重症肌无力可以得到更好的控制，”他说。“帮助需要更多选择的重症肌无力患者是研究寻找具有改善结果的新疗法的驱动力。

他补充说，随着更多选择的出现，我们需要同样专注于了解哪些策略最适合哪些患者。