研究表明炭疽热有对抗疼痛的作用

哈佛医学院的研究人员将一种致命的细菌毒素炭疽改造成一种强效的止痛药，有朝一日可能会替代有成瘾副作用的药物。这项工作发表在《自然神经科学》的一篇新论文中。

免疫学副教授Isaac Chiu的实验室与其他机构和行业合作，发现向神经系统注射炭疽毒素可以选择性地减轻疼痛纤维，并提供了一种新的治疗疼痛的方法。《Gazette》采访了邱，他谈到了这项尚未进行人体试验的研究。为了清晰和长度，采访内容经过了编辑。

Q&

艾萨克赵

似乎有悖常理的是，炭疽毒素——一种导致致命疾病的毒素——也可能是一种止痛药。这是你开始研究的东西，还是你在研究其他东西时偶然发现的东西?

CHIU:疼痛是一个主要的研究领域，因为急性疼痛可以警告我们一些有害的东西，而慢性疼痛则出现在炎症性疾病和影响神经系统的条件下，对我们不一定有好处。许多导致慢性疼痛的疾病都很难治疗，所以我们需要开发新的方法来治疗大脑和身体外围的疼痛回路。我们挖掘了我们和其他人收集的关于疼痛纤维和许多其他类型的神经元的基因表达数据。我的实验室专注于研究微生物如何与神经元相互作用。我们正在研究哪些与微生物相关的基因表达了疼痛纤维，而其他神经元却没有，其中一个基因很突出，那就是炭疽毒素的受体。我们并不是在寻找炭疽受体，但这就是突然出现的那个。

这种慢性疼痛与什么疾病有关?

CHIU:慢性炎性疼痛是由组织炎症引起的，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、癌症和炎症性肠病等疾病。第二类是神经性疼痛，这意味着它是由于神经损伤引起的。这可能是受伤的结果，也可能是化疗引起的神经病变。(这对癌症患者来说是个大问题——他们经常因为太痛苦而停止化疗。)另一个原因是糖尿病，它会导致神经损伤。在炎症和神经性疼痛的小鼠模型中，我们发现炭疽毒素能够阻断疼痛。

GAZETTE:您谈到了对新型止痛药的需求——您是否在考虑阿片类药物及其对社会的影响?

赵:没有，但在疼痛研究领域，这是非常重要的。阿片类药物危机仍然是一个重大问题，寻找开发非阿片类镇痛药的解决方案是美国国立卫生研究院的首要任务。慢性疼痛影响着大约5000万美国人。这些数字令人清醒，需要更好的治疗。阿片类药物可以有效地阻断疼痛，但问题是它们也有脱靶效应。原因是，阿片类药物的受体不仅存在于疼痛纤维中，它们还作用于大脑中调节呼吸和奖励的区域。这就是阿片类止痛药存在问题的原因:它们会让人上瘾，如果导致呼吸回路阻塞，就会致命。我们需要找到能够阻断疼痛的分子靶点，既不会导致成瘾，也不会造成脱靶效应。

炭疽毒素的受体是否确实对疼痛纤维非常特殊?

CHIU:其中一件让我们震惊的事情是炭疽毒素的高亲和力受体，如果你比较整个大脑和整个神经系统，似乎在疼痛纤维中高度表达，但在大脑或脊髓神经元中缺失。我必须证明这一点——受体也在许多非神经元细胞中表达。这就是炭疽热对人类致命的原因:它会攻击血管，它会攻击肝脏。但在我们的研究中，我们可以将毒素只注射到神经系统中，在脊椎之间。

GAZETTE:我们应该强调的是，这项研究还处于早期阶段，剩下的部分工作是解决安全问题，这在临床上是可行的。

CHIU:是的，到目前为止，所有的工作都是在小鼠模型上的临床前阶段。即使是接近临床应用，安全性也是一个重要的部分。不过，还是有一些潜在的方法可以解决这个问题。就像我提到的，通过注射到脊椎或脑脊液，我们可以把它限制在神经系统。另一种方法是改造毒素来运送不同的货物，如果我们让这些货物对神经元更有针对性，也可以让它更安全。

那是你工作的另一部分。你用炭疽蛋白制造了一个肉毒杆菌毒素的货舱，然后把它送到了你想要的地方。你怎么会有这个想法?出于某种原因，肉毒杆菌是不是比炭疽更好的止痛剂?

CHIU:肉毒杆菌毒素也是一种针对神经元的细菌毒素。肉毒杆菌中毒是由C.肉毒杆菌引起的，它是由于肉毒杆菌毒素结合到神经末梢，并抑制神经向肌肉的神经传递。肉毒杆菌毒素已经被广泛用于美容和治疗疾病，但从业者非常小心地在局部注射，所以不会有安全问题。现在，货物的想法-我们不是第一个，事实上，我们是建立在许多其他实验室的工作，包括我们的一些合作者:Steve Leppla在NIH的实验室和Brad Pentelute在MIT的实验室，他们决定使用炭疽系统靶向肿瘤。

在这种情况下，他们利用了炭疽热系统是一个双组分系统的事实。这里有A部分和B部分，A部分针对受体，而B部分是A部分传递到细胞中的。他们设计了B部分来传递杀死肿瘤的物质。在我们的例子中，我们想，“我们能不能设计B部分来传递一些能让神经元沉默的东西?”我想到了肉毒杆菌毒素。所以我们利用两种不同的细菌毒素，将它们组合成一个系统。

那么它在注射点之后会关闭信号?

赵:没错。疼痛纤维再也不能将信号传递到脊髓中的下一个神经元。肉毒杆菌毒素本身可以止痛;唯一的问题是它不是针对疼痛纤维的。同样的毒素会结合到运动神经元上使你的脸瘫痪。这里，我们让它对疼痛纤维更有针对性。我们在论文中表明，我们的复合毒素不会影响神经肌肉连接信号。让我们兴奋的是，有了蛋白质工程，我们可以想到肉毒杆菌毒素之外的其他分子，用同样的系统植入疼痛纤维。

GAZETTE:为什么我们认为致病的微生物会有这些能力?

CHIU:微生物有时利用或劫持宿主的途径是有好处的。这些都是推测性的，但有一种可能是通过阻断疼痛，它们会更有效地传播。炭疽热是一种环境微生物，当牲畜感染皮肤炭疽时，它们会形成这些无痛的煤样病变。也许这有助于细菌从一个宿主转移到下一个宿主。我们的实验室一直对微生物和宿主的这种相互作用很感兴趣。例如，肺结核有一种分子，可以激活神经元，引起咳嗽，从而使其扩散。我们不确定炭疽菌为什么能阻止疼痛，但这可能有利于它在宿主上存活或传播到下一个宿主。

公报:接下来会发生什么?

赵:有几个问题有待解决。在最基本的方面，我们知道一种特定的炭疽毒素，水肿毒素，似乎可以阻断老鼠的疼痛，而这种机制的一部分是，它似乎可以抑制疼痛纤维的神经传递。我们仍然需要弄清楚神经元分子水平上发生了什么导致了这种非常有效的疼痛阻滞。下一步，我们需要优化安全性，可能会使用其他动物模型，然后有可能将其应用于人类。我们也可以优化货物。是肉毒杆菌毒素的货物吗?还有其他更有效的方法吗?我感兴趣的另一件事是我们能否改造这个系统，让它瞄准其他神经元。现在，它是专门针对疼痛纤维的，但我们能设计它去追踪大脑中退化的神经元吗，就像阿尔茨海默氏症或帕金森氏症那样?

文章旨在传播新闻信息，原文请查看https://news.harvard.edu/gazette/story/2022/01/harvard-research-suggests-role-for-anthrax-in-fighting-pain/