研究肠道微生物对药物安全性和有效性的影响

普林斯顿大学(Princeton University)的研究人员开发了一种系统的方法，用于评估我们肠道中的微生物群落如何以化学方式转化或代谢口服药物，从而影响其安全性和有效性。新的方法提供了肠道细菌如何代谢药物的更完整的图像，并可能有助于开发更有效、副作用更少、个性化的药物。

这项研究发表在6月10日的《细胞》杂志上。

之前的研究已经考察了单一种类的肠道细菌是如何代谢口服药物的。新的框架可以一次性评估一个人的整个肠道微生物群落。

分子生物学助理教授穆罕默德·s·多尼亚(Mohamed S. Donia)说:“基本上，我们不会逃避微生物群的复杂性，而是欣然接受它。”“这种方法允许我们获得微生物对药物代谢的整体和更现实的看法。”

研究小组用这种方法来评估肠道微生物对市场上数百种常见药物的影响。肠道是药丸和液体药物被人体吸收的主要部位。

研究人员发现了57例肠道细菌可以改变现有的口服药物。其中80%以前没有报道过，这强调了该方法揭示未知药物-微生物组相互作用的潜力。

这些改变的范围从将药物转化为不活跃的状态——这可能会降低其疗效——到将药物转化为有毒的形式，可能会引起副作用。

该框架可以通过在开发早期识别潜在的药物-微生物组相互作用来帮助药物发现，告知配方的改变。这种方法还可以帮助在临床试验中更好地分析被测试药物的毒性和疗效。

肠道是数百种细菌的家园。这些群落的组成——细菌种类以及每种细菌的数量——因人而异。

Donia说:“这种人与人之间的差异强调了为什么研究单一的细菌种类使得个体之间无法比较微生物组的药物代谢。”“我们需要研究整个肠道微生物群落。”

研究人员发现，一些人体内的微生物群对一种给定的药物几乎没有影响，而另一些人体内的微生物群却有显著的影响，这说明了细菌群落——而不仅仅是单一物种——对药物代谢的重要性。

“每个人的微生物群都是独特的，我们可以在我们的研究中看到这一点，”医学博士Bahar Javdan说。他是一名分子生物学的学生，也是这项研究的共同第一作者。“我们观察到三种主要类型——在我们的研究中，被所有微生物群一致代谢的药物，被某些人代谢或不被其他人代谢的药物，以及不受任何微生物衍生代谢影响的药物。”

Illustration by Janie Kim, published in Cell

这种方法对于个性化治疗每个病人的微生物群是有价值的。例如，该框架可以帮助预测某种药物的行为，并在预测到不良效果时建议改变治疗策略。

“这是一个医学和生态相冲突的案例，”杰米·洛佩兹(Jaime Lopez)说。她是刘易斯-西格勒综合基因组学研究所(Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics)的研究生，也是这项研究的第一作者之一，对数据进行了计算和定量分析。“这些微生物群落中的细菌帮助彼此生存，并影响彼此的酶谱。如果你不在社区中研究它，你永远不会捕捉到这一点。”

该框架包括四个步骤，系统评估肠道微生物对药物的作用。

首先，研究人员从匿名捐赠者那里收集了21份粪便样本，并将每个捐赠者体内的细菌种类进行了分类。他们发现，每个捐赠者的肠道内都生活着一个独特的微生物群落，而这些个性化的群落中的大多数可以在他们开发的实验室培养系统中生长。

接下来，他们测试了575种fda批准的药物，看它们是否被21种培养菌群中的一种进行了化学修饰，然后用所有培养菌群测试了一部分药物。在这里，他们发现了以前从未报道过的微生物衍生代谢物，以及在人类身上报道过的与副作用有关但其来源未知的代谢物。他们发现，在某些情况下，供体的微生物群对药物产生了相同的反应，而在其他情况下，只有一部分微生物群产生了相同的反应。

然后，他们研究了一些改良药物被培养的微生物改变的机制。为了准确地理解转化是如何发生的，他们追踪化学转化的来源到特定的细菌种类和这些细菌中的特定基因。他们还表明，以这种方式发现的微生物衍生的代谢反应可以在小鼠模型中重现，这是将这种方法用于人类药物开发的第一步。

这项研究的其他参与者是博士后研究员Pranatchareeya Chankhamjon, Qihao Wu和Xiaojuan Wang;分子生物学研究生李英江，剑桥大学研究生Raphaella Hull;以及研究实验室经理Seema Chatterjee。

这项研究的资金由普林斯顿大学分子生物学系、美国国立卫生研究院、新泽西州癌症委员会和国家科学基金会提供。

[授权编号:1DP2AI124441, DFHS18PPC056, T32GM007388, 2017249408]

这项名为“人体肠道微生物组对药物代谢的个性化定位”的研究，由Bahar Javdan、Jaime G. Lopez、Pranatchareeya Chankhamjon、Lee, Raphaella Hull, Qihao Wu, Xiaojuan Wang, Seema Chatterjee和Mohamed S. Donia于2020年6月10日发表在Cell杂志上。DOI: 10.1016 / j.cell.2020.05.001。