“当我读研究生的时候，每个月都有三篇关于老年痴呆症的论文发表。现在，每个月都有数千人。”
神经生物学教授Bill Klein说，在过去的20年里，人们对阿尔茨海默氏症的认识发生了革命性的变化。他说，这种巨变主要集中在阿尔茨海默氏症大脑中的两个关键异常:淀粉样斑块和tau蛋白缠结。
克莱因说:“阿尔茨海默病被定义为伴有斑块和缠结的痴呆症。痴呆症是一个广泛的术语，阿尔茨海默氏症是65岁以上人群中最常见的一种。克莱因决心改进诊断工具，开发更有效的治疗方法，他花了几十年的时间来研究斑块和缠结之外的微小毒素，他说，这些毒素才是这种疾病的真正驱动力。
大脑中的微小毒素
在他职业生涯的早期，克莱因专注于淀粉样斑块，但一个惊人的发现使他走上了一条截然不同的道路。他和他的同事们最初认为，如果他们能阻止这些淀粉样斑块的生长，就能阻止阿尔茨海默氏症对细胞组织的破坏。但即使他们成功地阻止了斑块的生长，损伤仍在继续，这促使研究人员在斑块形成之前观察大脑。正是通过这项工作，他们确定了阿贝塔寡聚体，这将成为克莱因研究的中心焦点。
比尔克莱因
在一个健康的大脑中，Abeta分子以相同的速度产生和清除，就像大脑定期清理垃圾一样。但如果大脑不能充分清除Abeta，这些分子就会形成微小的团簇——Abeta低聚物。这些都是在阿尔茨海默氏症的大脑中形成的，就像你家里的有毒霉菌一样。
在1998年发表的一篇突破性的论文中，Klein的团队发现Abeta寡聚体附着在神经突触上，它们阻碍信号传递，破坏形成新记忆的脆弱系统。这些低聚物引起神经细胞的变化，最终导致tau蛋白缠结的形成。
克莱因说:“首先是对信号传导的影响，然后是突触的退化。”“最终，整个神经元都会退化。”
克莱因的发现之后，美国国家衰老研究所(National Institute on Aging)神经科学主任埃利泽·马斯利亚(Eliezer Masliah)表示，“阿贝塔寡聚物的逐渐积累已被确定为阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease)的主要毒性事件之一。”
Abeta寡聚体附着在神经突触上，阻断大脑中的信号，扰乱记忆形成的过程
破除约定俗成的东西
尽管Masliah的声明，Klein说他正在逆流而上，因为淀粉样斑块——而不是Abeta低聚物——仍然被很多人认为是老年痴呆症的标志。但是克莱因说，有证据表明，斑块的存在并不意味着一个人患有阿尔茨海默症，这种疾病可以在没有斑块的情况下发生。
克莱因说:“我们与日本的一组科学家合作，他们在大阪市发现了一个患老年痴呆症的家庭，因为他们有一种突变，也就是所谓的大阪突变。”“它们具有阿尔茨海默氏症的所有病理特征，它们能合成许多低聚体，但不会生成斑块。”
在一个相关的实验中，Klein的团队将淀粉样蛋白注射到一些老鼠的大脑中，并将Abeta低聚体注射到另一些老鼠的大脑中。克莱因说:“淀粉样蛋白没有效果，但低聚体在抑制记忆机制方面却非常有效。”“这是一个非常令人兴奋的结果，它导致许多病理学家说，‘坚持’这个淀粉样蛋白理论。”
一个诊断测试
克莱因的团队已经开发出核磁共振成像工具来识别阿尔茨海默氏症患者大脑中的低聚物，克莱因现在正与西北泌尿学教授沙德·塔克斯顿合作开发临床工具来检测血浆和脊髓液中的毒素。克莱因与化学教授查德·米尔金(Chad Mirkin)和里克·范·杜恩(Rick van Duyne)早期的研究成果表明，患有老年痴呆症的人在他们的脊髓液中含有高水平的低聚物，而没有患老年痴呆症的人体内低水平的低聚物。
克莱因的实验室有一个广泛的目标——为阿尔茨海默症的病因、诊断和治疗建立一个分子基础——他们的工作反映了这一范围。
克莱恩说:“我们参与了很多项目。“我们想发明一种血液测试来检测低聚物。我们还继续将脊髓液和现在的脑成像作为一种非侵入性研究的方法。“
对未来的希望
目前至少有三家公司正在测试针对Abeta低聚物的疗法。克莱恩在上世纪70年代与人联合创办的Acumen Pharmaceuticals就是其中之一，该公司正在测试一种从西北大学获得许可的抗体疫苗。这种抗体与低聚体结合，使它们不能破坏神经信号。
克莱恩说，这种抗体疫苗的作用类似于响尾蛇咬伤后的抗毒液治疗。就像抗毒液药物中和咬伤中的毒素一样，抗体也中和大脑中的低聚物。
克莱因希望Acumen的疫苗——或许还有其他治疗方法——能在十年内问世。
他说:“一些人认为，到2025年，一种有效的治疗方法可能会问世。”“我不认为这有那么疯狂。”
威廉·克莱恩
威廉·克莱因是温伯格艺术与科学学院的神经生物学教授，也是范伯格医学院的神经学教授。他是西北大学认知神经和阿尔茨海默病Mesulam中心、分子创新和药物发现中心(CMIDD)、生命过程化学研究所(CLP)和国际纳米技术研究所(IIN)的成员。
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