GoT-ChA：新工具揭示了基因突变如何影响细胞

由威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的研究人员共同领导的一个团队开发了一种先进的方法来揭示基因突变如何破坏DNA的正常包装。这些结构变化会改变细胞中基因活动的模式，被称为表观遗传变化，可导致恶性肿瘤。

5月8日发表在《自然》杂志上的一篇论文中描述了这种新方法，它为生物学家提供了一个强大的工具，可以应用于许多研究领域，从基础细胞生物学到癌症起源的研究。研究人员展示了这种新方法，用它来阐明一种常见的基因突变如何在两种罕见的血癌中发挥作用。

“这项新技术应该允许在癌症和相关疾病的背景下广泛探索突变和表观遗传改变之间的联系，”该研究的资深作者Dan Landau博士说，他是威尔康奈尔医学院血液学和医学肿瘤学系的医学教授，也是纽约基因组中心的核心教员。

该研究由朗道实验室的博士后研究员Franco Izzo博士共同领导，他现在是西奈山伊坎医学院的助理教授。

这项新成就是Landau研究小组一系列单细胞分析创新中的最新成果。这种方法也称为“单细胞多组学”方法，使研究人员能够表征DNA突变、基因活性模式、细胞表面蛋白质和其他信息层——所有这些都在单个细胞中，使用自动化一次处理数千个细胞。相比之下，较旧的方法用于散装样品，这些样品通常包含不同细胞类型以及突变和非突变细胞的混合物，这极大地限制了任何分析。

在这种情况下，该团队开发了一种更灵敏、更准确的单细胞方法来检测感兴趣的DNA突变。然后，他们将其与一种新技术相结合，用于绘制细胞的“染色质可及性”——本质上是DNA相对开放且易于基因转录的地方——作为细胞表观遗传状态的广阔图景。研究人员将这些配对技术称为“具有单细胞染色质可及性的靶向基因位点的基因分型”或“GoT-ChA”，并表明它们可以将GoT-ChA与单细胞方法相结合，以分析其他信息层，如RNA和细胞表面蛋白。

科学家们展示了他们的新工具包的强大功能，用它来研究从两种罕见血癌（真性红细胞增多症和骨髓纤维化）患者身上采集的血细胞。这些癌症通常是由一种叫做JAK2的基因中的特定突变驱动的，这种突变与其他疾病有关，在许多看似健康的人中也被发现。

这两种癌症还具有正常血细胞成熟过程的中断，这意味着JAK2突变诱导了显着的表观遗传变化 – 但旧方法的局限性意味着这些表观遗传变化和突变的其他下游影响尚不清楚。通过GoT-ChA，研究人员能够非常详细地对这些影响进行分类。

“例如，人们认为在骨髓纤维化中，骨髓炎症是由骨髓微环境驱动的，但我们发现血液干细胞的炎症变化直接由JAK2突变引起，并且还取决于细胞类型，”Landau说，他也是Sandra和Edward Meyer癌症中心以及威尔康奈尔医学院英格兰精准医学研究所的成员。

他说，结果表明，目前正在开发的强效新型JAK2抑制剂药物可能有助于治疗骨髓纤维化患者。

Landau指出，GoT-ChA通常应该可用于研究DNA突变（可能由于各种原因在整个生命中出现）仅存在于器官中的少数细胞中，因此很难或不可能用传统的前单细胞技术进行研究。

除了Izzo之外，该研究的共同第一作者是医学博士生Robert Myers，博士后研究员Saravanan Ganesan和博士生Levan Mekerishvili，他们都来自Landau实验室。

许多威尔康奈尔医学院的医生和科学家与外部组织保持关系并合作，以促进科学创新并提供专家指导。该机构公开这些披露以确保透明度。有关此信息，请参阅 Dan Landau 博士的个人资料。

吉姆·施纳贝尔（Jim Schnabel）是威尔康奈尔医学院的自由撰稿人。