分子“开关”逆转慢性炎症和衰老

A molecular modeling image showing the detector portion of the NLRP3 inflammasome in red, magenta, and yellow

NLRP3受体蛋白负责检测体内潜在的病原体并启动免疫反应。(图片由MLGProGamer123通过Wikimedia Commons提供)

当年老、压力或环境毒素使人体免疫系统处于超负荷状态时，会导致慢性炎症，可导致各种毁灭性的疾病，从阿尔茨海默氏症、帕金森症到糖尿病和癌症。

现在，加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的科学家们发现了一种分子“开关”，它控制着人体中负责慢性炎症的免疫机制。这一发现发表在2月6日的《细胞代谢》(Cell Metabolism)杂志网络版上，它可能会带来阻止甚至逆转许多与年龄有关的疾病的新方法。

“我的实验室对理解衰老的可逆性非常感兴趣，”加州大学伯克利分校代谢生物学、营养科学和毒理学副教授陈达妮卡(Danica Chen)说。“过去，我们证明衰老的干细胞可以再生。现在，我们要问的是:衰老能在多大程度上被逆转?我们通过观察炎症和胰岛素抵抗等与衰老相关的退化和疾病相关的生理条件来做到这一点。”

在这项研究中,陈和她的团队表明,笨重的免疫蛋白称为NLRP3 inflammasome——负责感知潜在威胁到身体和启动炎症反应,可以基本上关闭清除小分子物质的过程称为脱乙酰作用。

NLRP3炎性小体的过度激活与多种慢性疾病有关，包括多发性硬化症、癌症、糖尿病和痴呆。陈的结果表明，针对去乙酰化或关闭NLRP3炎症小体的药物可能有助于预防或治疗这些情况，并可能在总体上防止或治疗与年龄有关的退化。

“这种乙酰化作用可以作为一个开关，”陈说。“所以，当它被乙酰化时，这个炎性小体就会激活。当它去乙酰化时，炎性小体就关闭了。”

通过研究小鼠和被称为巨噬细胞的免疫细胞，研究小组发现一种名为SIRT2的蛋白质负责去乙酰化NLRP3炎性小体。经过基因突变而无法产生SIRT2的小鼠在两岁时比正常小鼠表现出更多的炎症症状。这些小鼠还表现出更高的胰岛素抵抗，这种情况与2型糖尿病和代谢综合征有关。

研究小组还研究了免疫系统被辐射破坏的老年小鼠，然后用产生去乙酰化或乙酰化NLRP3炎症小体的血液干细胞重组。那些被给予去乙酰化或“关闭”的炎性小体的人在六周后改善了胰岛素抵抗，这表明关闭这种免疫机制实际上可能逆转代谢疾病的进程。

陈说:“我认为这一发现对治疗人类重大慢性疾病具有非常重要的意义。”这也是一个及时要问的问题，因为在过去的一年中，许多有前途的阿尔茨海默病试验都以失败告终。一种可能的解释是，治疗开始得太晚，而且已经到了不可逆转的地步。因此，我认为现在比以往任何时候都更迫切地需要了解与衰老有关的情况的可逆性，并利用这些知识来帮助开发治疗与衰老有关的疾病的药物

这项研究的共同作者包括何明、蒋厚贤和罗汉之，他们之前在加州大学伯克利分校进行了这项研究;郑志芳，谭明典，大久保丽嘉，穆伟杰，加州大学伯克利分校;哈佛医学院的戚乔、王莉和吴皓;以及复旦大学的赵世民。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的部分资助:R01DK117481、R01DK101885、R01AG063404、R01AG 063389、DP1HD087988和R01Al124491;国家粮食和农业研究所;法国-伯克利基金，格伦/阿法奖学金;宋子耀博士及夫人团契;台湾政府留学奖学金(GSSA);ITO基金会奖学金和Honjo国际奖学金。