一种新的抗生素隐藏在一种小蠕虫的肠道中。它可能是我们对抗耐药性细菌的最佳武器。

美国东北大学的研究人员发现了一种新的抗生素，可以治疗人类在抗生素耐药性危机中所面临的一些最可怕的超级细菌引起的感染。

经过两年的研究，由大学著名生物学教授金·刘易斯(Kim Lewis)领导的一组研究人员宣布，他们发现了达洛蛋白，它可以杀死被称为革兰氏阴性菌的耐药微生物。

这一发现发表在今天的《自然》杂志上，有望成为对抗耐药性细菌的急需武器。据估计，全球每年有70万人死于耐药性细菌。

“我们的抗生素快用完了，”刘易斯说，他是发现达洛贝丁的抗菌药物发现中心的负责人。“我们需要在临床或人群中寻找没有预先存在耐药性的新化合物。”

刘易斯实验室的博士后研究员于今井(音)从一种生活在线虫肠道内的Photorhabdus细菌中发现了这种化合物。线虫是一种在土壤中发现的微小寄生虫。刘易斯说，这是第一次发现动物体内含有一种有望对人类有用的抗生素。

刘易斯实验室的博士后研究助理柯尔斯滕·迈耶(Kirsten Meyer)用老鼠做了实验，达洛贝丁治愈了大肠杆菌和肺炎克雷伯菌感染，没有任何毒性迹象。

新发现的化合物为寻找解决抗菌素耐药性危机的方法注入了新的生命。这种分子具有独特的结构和不同寻常的作用方式，使其对革兰氏阴性细菌特别有效。

刘易斯说:“在抗生素领域，我们以前从未见过任何类似的情况。”

革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌和沙门氏菌，有一个额外的外膜保护它们免受多种抗生素的侵害。这种额外的保护就是为什么革兰氏阴性菌在世界卫生组织(World Health Organization)编制的一份“优先”病原体清单上名列前茅的原因。

David Medina, a doctoral student at Northeastern, is using bacteria to produce nanoparticles that are particularly effective at killing whatever type of cell was used to create them, including strains of bacteria that are resistant to traditional antibiotics. Photo by Matthew Modoono/Northeastern University

东北大学的研究人员使用细菌制造的纳米颗粒来对抗耐抗生素感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

细菌还可以从其他微生物那里获得额外的抗性机制，这使得它们基本上不受当前可用抗生素的影响。在生物学家称为水平基因传播的过程中，细菌从环境中获取DNA并将其整合到自己的基因组中。这些新基因可以遗传给后代。

刘易斯说，这种挑选DNA的能力也是Photorhabdus细菌获得darobactin基因的方式，Photorhabdus细菌已经存在了数亿年。

“在过去的3.7亿年里，他们在做什么?””刘易斯说。“我认为这些细菌对整个生物圈进行了筛选，寻找对我们有用的抗生素。”

线虫和Photorhabdus细菌有一种共生关系，帮助它们捕食不同种类的昆虫，比如毛虫。在毛虫体内，线虫释放出Photorhabdus细菌，这些细菌反过来又释放出杀死毛虫的毒素，把毛虫变成食物。

但是，当共生虫在进食时，Photorhabdus也不得不避开那些从环境中来的不速之客，这些人可能也想以死去的毛虫为食。这些机会微生物可能来自线虫自身的肠道，而这些肠道恰好充满了攻击人类的革兰氏阴性细菌。

“因为Photorhabdus细菌生活在线虫体内，而线虫和我们一样是动物，所以不管它们制造什么，(对我们)都必须是无毒的，”Lewis说。“这些化合物还必须穿过毛毛虫的组织并存活下来，毛毛虫也是一种动物，实际上和我们非常相似。”

大学杰出生物学教授Kim Lewis和Lewis实验室博士后研究员Yu Imai拿着一个装有darobactin的培养皿，darobactin是一种新型抗生素，可以杀死一些最顽固的超级细菌。照片由Matthew Modoono/东北大学提供

自从最后一类针对革兰氏阴性菌的抗生素问世以来，已经过去了50多年。

革兰氏阴性细菌的限制性外膜是在细胞表面的一种必需蛋白质的帮助下形成的。这种蛋白质被称为BamA，它的工作原理就像口香糖机，打开和关闭一扇门来分发口香糖。在这些细菌中，BamA周期性地打开和关闭一个门，吸收新合成的蛋白质并将它们插入保护膜。刘易斯说，这种开关机制就是这些细菌的弱点。

他说:“达洛蛋白与BamA蛋白结合并堵塞它，使其无法再打开。”“细菌不能形成一个合适的细胞外壳，这会导致死亡。”

为了解决医学上的大问题，他想少读书多读书

当刘易斯的团队测试已经对达洛贝丁产生耐药性的大肠杆菌时，细菌失去了感染小鼠的能力。这意味着革兰氏阴性细菌不能在不丧失感染能力的情况下改变BamA蛋白。

杰出的大学教授埃里克•布朗麦克马斯特大学的生物化学和生物医学科学汉密尔顿,安大略,说发现darobactin研究“从头到尾”的一个例子在发现一种化合物从自然资源方面,找出目标,做动物实验,解决生物的方式使化合物。

“他们并没有开始寻找BamA抑制剂，只是偶然发现了它，”布朗说。“这是一门关于如何找到一种独特的天然抗生素的大师级课程。”

Ameet Pinto, Northeastern assistant professor in civil and environmental engineering, studies how to make water filtration systems that mimic the way water is filtered naturally by manipulating the microbial ecosystems. Here Pinto holds a beaker of activated charcoal, one of the particles he adds to water to absorb contaminants. Photo by Ruby Wallau/Northeastern University

东北大学教授阿梅特·平托(Ameet Pinto)赢得了保罗·布希奖(Paul L. Busch award)，以使细菌监测在工程水系统中更容易、更便宜

这并不是刘易斯的实验室第一次通过挖掘土壤细菌而取得惊人的发现。2015年，刘易斯和东北大学生物学教授斯拉瓦·爱泼斯坦(Slava Epstein)与他们共同创办的生物科技初创公司NovoBiotic Pharmaceuticals合作，宣布发现了另一类大有前途的抗生素teixobactin。Teixobactin以革兰氏阳性菌为目标，革兰氏阳性菌是另一类主要的微生物，包括MRSA，一种致命的葡萄球菌。

布朗强调，达洛贝丁有望成为一种新的抗生素。他说，很难预测这种新发现的化合物对人体是否安全有效。

布朗说:“It’s很有希望在感染多个病原体的模型中看到疗效，而且他们报告说，这些实验中缺乏毒性，至少是明显的，因为It’s无论如何都不是广泛的毒性试验。”“研发一种新的抗生素(用于人类)当然还有很长的路要走，但我认为你真的需要射门。(而这)是另一个在这个领域迫切需要选择的射门。”

Lewis预计darobactin将步teixobactin的后尘，后者将进入临床试验阶段。而且，他说，可能还有更多的抗生素有待发现，包括针对巴马的其他抗生素。

“地球上有6037亿细菌，”刘易斯说。“我很难想象，我们发现了地球上唯一针对这种(巴马)蛋白质的分子。”

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