研究生研究员打开了细胞的灯;发展

结合光和一种与癌症有关的蛋白质，普林斯顿大学(Princeton University)的研究人员创造了一种生物开关，对胚胎中的细胞发育进行了前所未有的探索。

这项研究发表在12月2日的《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)杂志上，它有望帮助专家们精确描绘出生命最基本系统之一——无定形胚胎发育成完整生命形式的因果关系。一个未定义的细胞如何知道成为脚趾甲的一部分而不是脑干?科学家们对这个过程不是很了解，但他们知道这是理解疾病和发育的关键。

该研究的第一作者、化学与生物工程专业的研究生阿利纳帕特尔(Aleena Patel)说，当信号失灵、细胞控制机制偏离正常轨道时，会出现各种各样的问题，包括许多发育障碍，以及后来的癌症前兆。“我们想知道这些突变是如何破坏细胞内的相互作用网络，以及整个胚胎中受到严格控制的发育过程的，”她说。

研究人员说，他们的技术可以被广泛采用，通过探测这些相互作用来回答一系列问题。例如，虽然目前的工作侧重于信号定时，但未来的工作可以着眼于空间模式。

在一个正常的斑马鱼胚胎(左)中，化学信号沿着严格控制的通路传递。通过向胚胎注入这些信号，研究人员追踪了蛋白质行为和发育障碍之间的联系。

Image courtesy of the researchers

在一系列的实验中，研究人员用定向光脉冲(一种被称为光遗传学的技术)对蛋白质进行轰击，使蛋白质进入激活状态。每个被激活的蛋白质然后通过指定的途径向细胞中心发送化学信号。在正常的发育过程中，这些信号在正确的时间、正确的地点以完全相同的方式被激活。但研究人员在很长一段时间内，不按顺序打开开关，让细胞充满自己的信号，并追踪结果。

帕特尔说:“我只是利用了大自然已经存在的东西，利用大自然的设计。”

普林斯顿大学的研究小组专注于一种名为ERK途径的化学信号链，这是在35亿年的自然选择过程中保存下来的为数不多的信号途径之一。大量的发育障碍源于人类ERK通路的早期问题，包括先天性心脏病、自身免疫综合征、骨骼畸形和癫痫的潜在原因。当ERK通路问题在成人细胞中发生时，可导致恶性肿瘤。

由于ERK通路存在于几乎每一个多细胞生物中，科学家认为它是一个普遍的细胞间通讯系统的一部分。研究斑马鱼的这个系统也揭示了很多关于人类的事情。

“我们选择那些似乎有可能取得进展的问题，”化学和生物工程及Lewis-Sigler整合基因组学研究所(Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics)教授斯坦尼斯拉夫·施瓦采茨曼(Stanislav Shvartsman)说。“我们不需要从长颈鹿或老虎开始。”Shvartsman与分子生物学副教授Rebecca Burdine共同领导了这项研究。

即使有精密仪器和相对简单的生物体，研究人员在早期的尝试中也遇到了困难，未能设计出一个可用的系统来研究ERK通路。帕特尔知道她可以激活正确的蛋白质，但接下来发生的事情很难解释。面对微弱的激活，她决定把正常的蛋白质换成一种已知会导致癌症的突变形式，并发现它能让她调整和放大信号，更容易在嘈杂的细胞中找出因果关系。在此过程中，她借用了细胞培养工作中的光发生工具，将其应用于斑马鱼身上——这是研究胚胎的理想物种。

伯丁说:“这提醒我们，环境很重要，在一个正在发育的有机体中，信号的调节方式与我们在一个培养皿中看到的不同。”“利用突变来调整激酶的活性，一旦被光释放，这是我所知的一个新概念，在制作和使用这些工具进行未来研究时将非常有用。”

其他研究人员还包括研究生杨恩恩、本科生吴彦祖;分子生物学助理教授Jared Toettcher;还有前本科生莎拉·麦奎尔，她在这个项目上的工作是她的毕业论文的基础。

这项工作得到了美国国家科学基金会研究生研究奖学金项目和美国国立卫生研究院的支持。