发现
经过几十年的努力都没有取得成功，研究人员已经确定了脂蛋白脂肪酶的高分辨率三维结构，这种酶在血液中处理脂肪或甘油三酯，并为骨骼肌和心脏等重要组织释放营养。甘油三酯是人体大多数细胞的主要燃料来源。
背景
脂蛋白脂肪酶负责分解血液中脂蛋白或富含脂肪颗粒中的甘油三酯。脂蛋白脂肪酶除了为重要组织释放营养物质或脂肪酸外，还在生成促进动脉粥样硬化病变的富含胆固醇的脂蛋白方面发挥着关键作用。三十多年来，世界各地的研究人员一直试图确定脂蛋白脂肪酶的结构，目的是了解这种酶是如何工作的，并制定降低血液中甘油三酯水平的策略。确定脂蛋白脂肪酶的结构需要使该酶结晶。在脂蛋白脂肪酶的情况下，获得晶体被证明是极其困难的，很可能是因为脂蛋白脂肪酶是一种高度不稳定的酶。
方法
在这项新研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员与波士顿和哥本哈根的合作者为脂蛋白脂肪酶创造了晶体。这项突破被证明是将脂蛋白脂肪酶与另一种蛋白质GPIHBP1混合。GPIHBP1是一种与脂蛋白脂肪酶结合的毛细血管蛋白，它将脂蛋白脂肪酶运送到毛细血管内的活动部位。当脂蛋白脂肪酶的结构稳定后，GPIHBP1可以得到有用的晶体。通过将x射线聚焦在脂蛋白lipase-GPIHBP1复合物的晶体上，研究小组解决了复合物的原子结构。该结构准确揭示了GPIHBP1如何与脂蛋白脂肪酶结合，为GPIHBP1如何稳定脂蛋白脂肪酶的结构和活性提供了解释。
影响
脂蛋白脂肪酶或GPIHBP1基因缺陷的患者血液中甘油三酯水平极高，这是由于无法分解脂蛋白中的甘油三酯。轻度到中度甘油三酯水平升高的患者患动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的风险增加。解决脂蛋白脂酶- gpihbp1复合物的结构将为设计治疗血液中甘油三酯水平升高的策略铺平道路。这包括开发用于酶替代治疗的高度稳定的脂蛋白脂肪酶。
作者
这项研究的第一作者是贝斯以色列女执事医疗中心的加布里埃尔·比兰。资深通讯作者是加州大学洛杉矶分校医学和人类遗传学杰出教授斯蒂芬·杨(Stephen Young)和夏尔制药公司的穆图拉曼·梅雅潘(Muthuraman Meiyappan)。其他共同作者也在这篇文章中列出。
杂志
这项研究发表在《美国国家科学院院刊》上。
资金
这项研究由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、莱达克基金会(Fondation Leducq)、伦德贝克基金会(Lundbeck Foundation)和诺和诺德基金会(Novo Nordisk Foundation)资助。这项工作也得到了夏尔美国药物发现公司的部分支持。
新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：http://newsroom.ucla.edu/releases/structure-of-fat-processing-enzyme-determined