对发育中的人脑进行测序，发现数十万个新的基因转录本

由加州大学洛杉矶分校（UCLA）和宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究人员领导的一个团队制作了第一个发育中人类大脑中基因亚型变异的目录。这个新颖的数据集为神经发育和精神脑部疾病的分子基础提供了重要的见解，并为靶向治疗铺平了道路。

这项研究发表在《科学》杂志上，还详细介绍了转录本表达如何因细胞类型和成熟度而异，发现改变基因亚型表达水平可以帮助我们更好地了解人脑的发育方式。

我们体内的每个细胞都包含编码在 DNA 中的相同遗传信息，但正是编码在 mRNA 转录本中的不同蛋白质的表达赋予了细胞不同的功能。这些不同的蛋白质或亚型主要来自选择性剪接——这一过程在大脑中非常普遍，并有助于其广泛的蛋白质和特征。

“我们知道，根据我们之前的研究，亚型调控是理解大脑发育和神经精神疾病遗传风险的关键分子特征，”加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的Luis de la Torre-Ubieta博士说，他与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院精神病学和遗传学副教授Michael Gandal博士共同领导了这项研究。

以前，尽管细胞类型特异性剪接和转录亚型多样性在发育中的人脑中的作用尚未得到系统研究，但由于前几代测序技术的局限性。在这里，研究人员能够利用新的第三代长读长测序技术来捕获完整的RNA分子，并分析发育中的新皮层两个主要区域的全长转录组：包含干细胞的生发区和容纳新生成神经元的皮质板。

这项技术使研究人员发现了214,516种独特的亚型，其中超过70%以前从未研究过。然后，他们比较了发育中的大脑的两个区域，并观察到亚型表达水平的变化对于神经发生，分化和细胞命运很重要 – 本质上是大脑的成熟。

研究人员发现了大脑发育过程中发生的数千种亚型转换，这些突变涉及细胞身份和细胞命运决定中以前未表征的RNA结合蛋白。他们的研究结果还阐明了神经发育和神经精神疾病的遗传风险机制，包括重新评估数千种罕见遗传变异的重要性和临床相关性。

“我们发现，自闭症或神经发育障碍的高置信度风险基因往往是具有更多亚型的基因，并且这些亚型在神经发生过程中表达不同，”精神病学和行为科学助理教授de la Torre-Ubieta说。“这意味着特定亚型表达的失调是这些疾病的潜在机制。

研究大脑的科学家通常依赖于公开的基因目录和基因转录本。然而，人类脑组织，特别是胚胎组织，很难获得，限制了这些数据集的全面性。在这项研究中，研究人员获得了六个发育中的人类新皮层组织样本，这些样本代表了妊娠中期或受孕后15至17周。人类大脑的这个发育时间点是一个关键窗口，在此期间，我们大脑的复杂性——我们身体中最复杂的器官——开始显现。

“这些组织样本使新的转录本发现达到了惊人的水平，”Gandal说。“而且由于这些数据库没有纳入或代表这些关键时间点，我们可以极大地扩展我们对基因在人脑发育背景下如何调控的理解。

研究人员说，这项研究的结果具有很强的治疗意义，可以在临床上采取行动。发现新的转录本可以为在基因治疗试验或靶向治疗试验中确定新的治疗方法铺平道路，这些试验适用于携带与精神或神经发育障碍相关的罕见突变的个体。

在短期内，这些数据还对提高我们对神经发育障碍进行基因诊断的能力具有直接意义。由于该研究发现了数千种比以前认为的更具影响力的遗传变异，因此携带这些变异的家庭或个人可以更好地了解他们的孩子如何易患某些疾病。

Gandal与费城儿童医院的几位同事共享了该数据集，该医院有大量患有罕见神经发育障碍或未确诊发育障碍的儿童。那里的医生已经在使用这一资源来帮助更好地诊断神经遗传学。

“我真的很高兴能利用这种资源来帮助患者，”甘达尔说，他也是一名执业精神科医生。“有了这些知识，我们离能够开发靶向治疗和以更具体的方式理解遗传机制更近了一步。

加州大学洛杉矶分校的其他作者包括 Ashok Patowary、Pan Zhang、Celine K. Vuong、Xinzhou Ge、Kangcheng Hou、Minsoo Kim、Michael Margolis、Bogdan Pasaniuc 和 Jingyi Jessica Li。 Connor Jops、Naihua Gong、Daniel Vo、Xusheng Wang 和 Chunyu Liu 为这项研究做出了贡献。

该研究得到了西蒙斯基金会自闭症研究计划，国家心理健康研究所，国家科学基金会和加州大学洛杉矶分校医学科学家培训计划的支持。