为免疫功能低下的人提供更好的 COVID 治疗方法？

耶鲁大学医学院药理学和分子生物物理学与生物化学教授Karen S. Anderson博士表示，在治疗免疫功能低下患者的COVID-19时，两种抗病毒化合物的组合可能是Paxlovid的有前途的替代品。

感染SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）的人目前有两种选择，由美国食品和药物管理局（FDA）批准用于抗病毒治疗。更广泛使用的药物是Paxlovid，这种药物的抗病毒成分nirmatrelvir在减轻症状严重程度和减少住院治疗方面非常有效，安德森认为，它可能有助于挽救数千人的生命。

然而，Paxlovid的另一种成分利托那韦可能与免疫功能低下的人（尤其是接受器官移植的人）服用的抗排斥药物产生负面影响。这导致一些患者在服用Paxlovid后因肾衰竭住院，原因是药物相互作用。与此同时，莫努匹拉韦（另一种已获得 FDA 紧急使用授权 （EUA） 的 COVID-19 抗病毒药物）在治疗这种疾病方面几乎没有那么有效。

现在，在4月15日发表在《 美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的一项研究中，安德森和她在耶鲁大学的同事们通过将莫努匹韦与他们在实验室开发的一种新的抗病毒化合物相结合，创造了一种无毒的潜在Paxlovid替代品。耶鲁大学医学院的研究科学家克里斯蒂娜·帕皮尼（Christina Papini）和伊尔凡·乌拉（Irfan Ullah）博士是该论文的第一作者。Anderson与她的同事William Jorgensen博士和Priti Kumar博士是通讯作者。

研究发现，感染SARS-CoV-2的人源化小鼠在接受新药组合治疗时普遍克服了这种疾病。如果在临床研究中得到复制，这一发现可以帮助免疫功能低下的人在未来接受更好的COVID-19治疗。

向抗病毒药物迈进

耶鲁大学目前开发COVID抗病毒药物的进展始于HIV的工作，HIV是导致艾滋病的病毒。安德森和她的同事们在他们职业生涯的大部分时间里都在使用计算和实验方法来设计更好的药物，这些药物可用于治疗艾滋病毒。在 2020 年 3 月封锁的第一个月，该团队想知道他们是否可以使用相同的方法来寻找针对 COVID-19 的药物。

安德森说，“当时，真的没有治疗方法”来治疗感染SARS-CoV-2的人。“每个人都迫切希望找到一些东西。”

耶鲁大学斯特林化学教授威廉·乔根森（William Jorgensen）博士使用计算方法查看任何现有药物的结构是否可以作为靶向SARS-CoV-2主要蛋白酶的起点，这对病毒复制至关重要。分析显示，FDA批准的癫痫发作药物吡仑帕奈的现有化合物可以与主要蛋白酶松散结合。从那时起，Jorgensen和他的实验室对化合物的化学结构进行了改变，直到他们提出了最终可能在临床环境中起作用的临床前候选药物。

为未来的病毒性疾病做好准备

该系列的其中一种化合物是Mpro61。 内科（传染病）和微生物发病机制副教授 Priti Kumar 博士和她的实验室在小鼠中单独测试了 Mpro61 并与 molnupiravir 联合使用，这些小鼠经过基因工程改造，可在人类中复制最严重的 COVID 病例。令人欣慰的是，研究人员发现Mpro61可有效降低病毒载量。但是，虽然Mpro61有助于延长小鼠的存活时间，但大多数受感染的动物最终都死于这种疾病。

然而，当他们将 Mpro61 与现有的 EUA 批准的抗病毒药物 molnupiravir 联合使用时，一拳两拳的抗病毒药物被证明是非常有效的——感染后 14 天后没有明显的病毒痕迹。所有用该药物治疗的小鼠都存活下来。相比之下，仅用一种抗病毒药物治疗的小鼠显示病毒载量降低，但大多数在感染后14天内死亡。

这一发现表明，两种抗病毒药物的组合可能成为Paxlovid的一种有前途的替代品，副作用有限。但这种药物是否会进入临床试验的下一步，可能取决于制药行业是否有兴趣。“问题在于人们的注意力从COVID上转移开来，”安德森说。“他们可能不再认为这是一个问题。

然而，新的COVID变种不断出现，这种疾病对免疫功能低下的人来说仍然特别危险。即使接种了疫苗，今天死于COVID-19的人数也多于死于流感的人数。因此，莫努匹韦的更有效替代品对于治疗感染该疾病的免疫功能低下的人可能很重要。

其他测试表明，Mpro61可能有效降低另一种冠状病毒的病毒载量，称为SARS-CoV-1，该冠状病毒引起呼吸道疾病SARS，并从2002年开始在亚洲大部分地区传播，导致900多人死亡。安德森说，鉴于冠状病毒是新疾病的温床，在货架上有一种药物可用于该家族的紧急病原体可能是有用的。

“我们对 [COVID-19] 大流行感到措手不及，因为有一些有效的东西，”她说。“这项工作可能会使我们在未来的大流行中向前迈进一步。”

这项工作的其他贡献者是合著者 Amalendu Ranjan、Shuo Zhang、Qihao Wu、Krasimir Spasov、Chunhui Zhang、Walther Mothes、Jason Crawford、Brett Lindenbach 和 Pradeep Uchil。