研究确定了可能成为治疗目标的肝癌驱动因素

研究表明，肥胖等代谢疾病会增加患肝癌的风险。但目前尚不清楚一种疾病如何诱发另一种疾病。在一项新的研究中，耶鲁大学的研究人员发现了一种称为脂肪酸结合蛋白5（FABP5）的分子所起的关键作用，并发现在许多情况下抑制它可以阻止肿瘤进展。

研究人员说，这种分子可能成为未来癌症治疗的目标。

研究结果于4月25日发表在《自然代谢》杂志上。

肝细胞癌是一种占肝肿瘤 90% 的癌症，是全球癌症相关死亡的第二大原因。

“随着代谢疾病发病率的增加，肥胖相关的肝细胞癌在美国也在上升，“耶鲁大学医学院（YSM）的Anthony N. Brady比较医学教授和病理学教授Carlos Fernández-Hernando说。

肥胖会导致非酒精性脂肪肝疾病，其中多余的脂肪在肝脏中积聚。费尔南德斯-埃尔南多解释说，在某些人中，这种疾病会转变为一种更具炎症性的疾病，称为非酒精性脂肪性肝炎，这可能导致肝癌。

为了研究可能推动这种疾病转变的原因，研究人员给小鼠喂食了一种特定的饮食，这种饮食会诱导肝脏中的脂肪堆积。先前的研究表明，随着时间的推移，这种饮食会诱发非酒精性脂肪性肝病，其次是非酒精性脂肪性肝炎，然后是小鼠的肝细胞癌，模仿人类的疾病转变。

当小鼠接受这种饮食时，研究人员寻找各种肝细胞中基因表达的任何变化。

“对我们来说突出的一件事是，这种分子FABP5在肝肿瘤细胞中高度升高，“Fernández-Hernando实验室的博士生，该研究的主要作者Jonathan Sun说。“我们还观察到，它在位于肿瘤中的称为巨噬细胞的免疫细胞中表达。

根据环境和细胞类型，FABP5可以发挥不同的作用，但最终，它是一种与脂肪酸结合并将它们在细胞周围移动的分子。研究人员使用来自癌症基因组图谱（收集了20,000多个人类癌症样本）的数据来支持其在人类中的潜在相关性，发现FABP5在人肝细胞癌细胞中过表达，FABP5高表达的患者的五年生存率明显低于低FABP5表达的患者。

“总之，这些发现告诉我们，抑制FABP5可能是治疗肿瘤进展的良好靶点，“YSM的Anthony N. Brady比较医学教授和病理学教授YajairaSuárez说。

在用抑制FABP5的分子治疗一部分小鼠后，研究人员发现它阻止了肿瘤进展。虽然50%的未接受抑制剂治疗的小鼠继续发展为肝肿瘤，但只有25%的用抑制剂治疗的小鼠发生了肝肿瘤。他们确实开发的肿瘤数量也比未经治疗的肿瘤少，也更小。这些发现在遗传缺陷的FABP5小鼠中得到了进一步证实，这些小鼠对肥胖驱动的肝细胞癌具有显着的抵抗力。

研究人员发现了两种可能的解释，为什么抑制FABP5对肿瘤有这种影响：抑制FABP5使肿瘤细胞更容易受到称为铁死亡的细胞死亡的影响，并且它改变了肿瘤微环境。

“抑制FABP5导致巨噬细胞转变为更促炎的状态，导致它们激活其他免疫细胞，“Sun说，”它重新连接了微环境，使其对癌细胞更具侵略性。

费尔南德斯-埃尔南多说，当涉及到人类肝癌的潜在治疗方法时，这些发现是有希望的，他也是耶鲁大学癌症中心的成员，也是YSM血管生物学和治疗学项目的主任。展望未来，他和他的实验室的目标是在分子水平上更好地了解FABP5与铁死亡之间的联系，并测试FABP5抑制如何影响其他癌症和疾病，如心血管疾病。

该研究的合作者包括YSM的Rachel Perry实验室，石溪大学的Iwao Ojima和Martin Kaczocha实验室以及YSM肝脏中心的成员。