闭环给药系统可以改善化疗

当癌症患者接受化疗时，大多数药物的剂量是根据患者的体表面积计算的。这是通过将患者的身高和体重代入一个可追溯到 1916 年的方程式中来估算的，该方程式仅根据 9 名患者的数据制定。

这种简单的剂量没有考虑其他因素，可能导致患者接受过多或过少的药物。因此，一些患者可能会从他们接受的化疗中经历可避免的毒性或获益不足。

为了使化疗剂量更加准确，麻省理工学院的工程师提出了一种替代方法，可以使剂量对患者进行个性化。他们的系统测量患者系统中的药物量，并将这些测量值输入控制器，该控制器可以相应地调整输注速率。

研究人员说，这种方法可能有助于补偿由身体成分、基因组成、化疗引起的代谢药物器官的毒性、与其他正在服用的药物和食用的食物的相互作用以及负责分解化疗药物的酶的昼夜节律波动引起的药物药代动力学差异。

“我们相信，认识到我们对药物代谢方式的理解的进步，并应用工程工具来促进个性化剂量，可以帮助改变许多药物的安全性和有效性，”麻省理工学院机械工程副教授Giovanni Traverso说，布莱根妇女医院的胃肠病学家，该研究的资深作者。

麻省理工学院研究生路易斯·德里德（Louis DeRidder）是该论文的主要作者，该论文今天发表在 《医学》杂志上。

持续监控

在这项研究中，研究人员专注于一种名为5-氟尿嘧啶的药物，该药物用于治疗结直肠癌等。该药物通常在 46 小时内输注，剂量使用基于患者身高和体重的公式确定，该公式给出估计的体表面积。

然而，这种方法没有考虑到可能影响药物在体内传播方式的身体成分差异，也没有考虑影响药物代谢方式的遗传变异。如果存在过多的药物，这些差异会导致有害的副作用。如果没有足够的药物循环，它可能无法像预期的那样杀死肿瘤。

“具有相同体表面积的人可能具有非常不同的身高和体重，可能具有非常不同的肌肉质量或遗传学，但只要插入这个方程式的身高和体重给出相同的体表面积，他们的剂量是相同的，”DeRidder说，哈佛 – 麻省理工学院健康科学与技术项目医学工程和医学物理学项目的博士候选人。

另一个可以在任何给定时间改变血液中药物量的因素是一种称为二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的酶的昼夜节律波动，该酶可分解5-氟尿嘧啶。与体内许多其他酶一样，DPD的表达受昼夜节律调节。因此，DPD对5-FU的降解不是恒定的，而是根据一天中的时间而变化的。这些昼夜节律可导致患者血液中 5-氟尿嘧啶的量在输注过程中波动十倍。

“使用体表面积来计算化疗剂量，我们知道两个人可能与5-氟尿嘧啶化疗具有截然不同的毒性。观察一个病人，他们可以有一个毒性最小的治疗周期，然后有一个毒性悲惨的周期。该患者从一个周期到下一个周期代谢化疗的方式发生了一些变化。我们过时的剂量未能捕捉到这种变化，患者因此而受苦，“Dana-Farber癌症研究所的临床肿瘤学家，该论文的作者Douglas Rubinson说。

试图抵消化疗药代动力学变异性的一种方法是称为治疗药物监测的策略，其中患者在一个治疗周期结束时提供血液样本。在分析该样品的药物浓度后，如果需要，可以在下一个周期开始时调整剂量（通常在两周后用于5-氟尿嘧啶）。这种方法已被证明可以为患者带来更好的预后，但它并未广泛用于化疗，例如 5-氟尿嘧啶。

麻省理工学院的研究人员希望开发一种类似类型的监测，但要以一种自动化的方式，并实现实时药物个性化，从而为患者带来更好的结果。在他们的“闭环”系统中，可以持续监测药物浓度，并且该信息用于自动调整化疗药物的输注速率并将剂量保持在目标范围内。这种闭环系统能够以考虑药物代谢酶水平的昼夜节律变化以及患者自上次治疗以来药代动力学的任何变化的方式实现药物剂量的个性化，例如化疗诱导的代谢药物器官的毒性。

他们设计的新系统称为CLAUDIA（闭环自动药物输液调节器），每个步骤都使用市售设备。每五分钟采集一次血样，并迅速准备分析。测量血液中5-氟尿嘧啶的浓度并与目标范围进行比较。目标浓度和测量浓度之间的差异被输入到控制算法中，然后在必要时调整输注速率，以将剂量保持在药物有效且无毒的浓度范围内。

“我们开发的是一个系统，您可以在其中不断测量药物浓度并相应地调整输注速率，以将药物浓度保持在治疗窗口内，”DeRidder说。

快速调整

在动物试验中，研究人员发现，使用克劳迪娅，他们可以在大约45%的时间内将体内循环的药物量保持在目标范围内。在没有CLAUDIA的情况下接受化疗的动物的药物水平平均只有13%的时间保持在目标范围内。在这项研究中，研究人员没有对药物水平的有效性进行任何测试，但将浓度保持在目标窗口内被认为可以带来更好的结果和更少的毒性。

克劳迪娅还能够将5-氟尿嘧啶的剂量保持在目标范围内，即使研究人员服用了一种抑制DPD酶的药物。在没有持续监测和调整的情况下接受这种抑制剂的动物中，5-氟尿嘧啶的水平增加了八倍。

在这次演示中，研究人员使用现成的设备手动执行了该过程的每个步骤，但他们现在计划将每个步骤自动化，以便在没有任何人工干预的情况下完成监测和剂量调整。

为了测量药物浓度，研究人员使用了高效液相色谱质谱（HPLC-MS），这种技术几乎可以检测任何类型的药物。

DeRidder说：“我们预见到未来，我们能够将CLAUDIA用于任何具有正确药代动力学特性且可用HPLC-MS检测的药物，从而实现许多不同药物剂量的个性化。

该研究由美国国家科学基金会研究生研究奖学金计划、MathWorks 奖学金、麻省理工学院的 Karl van Tassel 职业发展教授职位、麻省理工学院机械工程系和 Bridge 项目资助，该项目是麻省理工学院科赫综合癌症研究所和 Dana-Farber/哈佛癌症中心之间的合作伙伴关系。

该论文的其他作者包括 Kyle A. Hare、Aaron Lopes、Josh Jenkins、Nina Fitzgerald、Emmeline MacPherson、Niora Fabian、Josh Morimoto、Jacqueline N. Chu、Ameya R. Kirtane、Wiam Madani、Keiko Ishida、Johannes L. P. Kuosmanen、Naomi Zecharias、Christopher M. Colangelo、Hen-Wei Huang、Makaya Chilekwa、Nikhil B. Lal、Shriya S. Srinivasan、Alison M Hayward、Brian M. Wolpin、 大卫·特朗普、特洛伊·夸斯特和罗伯特·兰格。