620万美元用于帮助开发HIV基因疗法

HIV感染可以通过药物控制，但这种治疗必须持续到患者的一生，因为没有策略可以在不持续治疗的情况下从体内消除病毒或控制感染。

为了制定这样的策略，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员从美国国立卫生研究院（NIH）获得了620万美元的赠款，用于开发一种基因疗法，该疗法将修改免疫系统的B细胞，以刺激它们产生针对HIV的广泛中和抗体。从理论上讲，这种方法可以控制或消除感染，而无需持续的抗逆转录病毒治疗。

“控制或消除HIV感染的永久方法仍然难以捉摸，其发展是该领域的主要目标，”放射肿瘤学杰出教授David T. Curiel博士说。“修饰自然产生抗体的B细胞以确保它们制造出对HIV广泛有效的特异性抗体的想法是一个令人兴奋的策略。我们汇集了一支在HIV、基因治疗和动物感染模型方面具有专业知识的优秀团队，以实现这一目标。

Curiel 的联合首席研究员是哈佛医学院和波士顿儿童医院的 Michael R. Farzan 博士和佛罗里达大学的 Mauricio de Aguiar Martins 博士。

自HIV出现以来的几十年里，研究人员已经了解到，大约1%的病毒携带者能够产生可能被认为是针对该病毒的超级抗体。这些人 – 被称为精英中和剂 – 可以产生针对多种HIV毒株的抗体。

“有些人天生具有抗体，可以结合，破坏或灭活非常多样化的HIV菌株，我们现在有能力在实验室中构建这些类型的抗体，”Curiel实验室的博士生Paul Boucher说。“但仅仅给其他患者这些超级抗体并不是一个理想的解决方案，因为这些蛋白质只会暂时留在体内。相反，我们的方法是对负责制造抗体的细胞进行基因改造 – 免疫系统的B细胞 – 因此它们总是可以在需要时产生针对HIV的超级抗体。

从理论上讲，这种工程化的B细胞可以创造一种针对病毒的永久疫苗接种状态。研究人员表示，即使这种基因疗法不能完全清除体内的HIV，该策略也可以控制体内的病毒数量，将其保持在最低水平并创造一种功能性治愈。

该策略涉及修改一种不同类型的病毒，称为腺病毒。当用于基因治疗时，这些病毒在基因上是禁用的，因此它们不会引起疾病。然后，研究人员可以对腺病毒进行工程改造，使其携带负责制造广泛中和HIV抗体的基因。在同一病毒载体中，它们还可能包括负责制造CRISPR / Cas9基因编辑蛋白的基因。通过这种方式，基因治疗递送载体将携带将被编辑到B细胞基因组中的抗体基因和基因，以构建进行该编辑的分子工具。

使用由三部分组成的靶向策略，研究人员将设计腺病毒仅将其遗传有效载荷传递给B细胞，避免其他细胞类型。他们已经开发出修饰病毒的方法，使其直接靶向在B细胞表面表达的蛋白质，而不是其他细胞类型。研究人员可以通过使用遗传方法进一步限制靶向，以确保CRISPR / Cas9蛋白只有在其基因被传递到B细胞中时才能制造出来。最后，他们已经制定了修饰腺病毒的策略，以阻止其在肝脏中积累的自然趋势。

这种修饰B细胞的策略与另一种腺病毒基因治疗方法不同，该方法目前正在由首席研究员Rachel M. Presti博士领导的临床试验中，他是华盛顿大学医学院传染病系的医学教授。HIV很难从体内消除，因为该病毒将其基因组整合到受感染个体T细胞的DNA中。目前处于临床试验中的策略侧重于使用精确靶向CRISPR / Cas9基因编辑蛋白，以从患者所有受感染的T细胞的基因组中切除病毒。该策略正在一项首次人体 1 期临床试验中进行测试，以确定其在各种剂量下的安全性和初步疗效。

Curiel说，工程化的B细胞已经成熟，可以开发治疗各种疾病的新疗法。去年11月，明尼苏达大学医学中心首次对一名患者进行了基因工程B细胞疗法。在这种情况下，该疗法旨在治疗1型粘多糖贮积症，这是一种危及生命的疾病，其中身体缺乏分解细胞内大糖分子所必需的酶。

“工程化B细胞的基因治疗是一个令人兴奋的新研究领域，”Curiel说。“我们期待结合我们在腺病毒基因治疗、HIV感染和临床前疾病模型方面的专业知识，实现我们开发HIV疗法的计划，我们希望能够永久控制感染。”

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这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）国家过敏和传染病研究所（NIAID）的支持，资助号为1R01-AI174270-01A1。这些内容完全由作者负责，并不一定代表 NIH 的官方观点。

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