阿尔茨海默病在唐氏综合症患者中进展更快

几乎所有患有唐氏综合症的成年人都会在中年晚期出现阿尔茨海默病的证据。圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员的一项新研究表明，这种疾病在唐氏综合症患者中发病得更早，传播速度更快，这一发现可能对这一弱势患者群体的治疗和护理具有重要意义。

该研究结果是一项研究的一部分，该研究可在线发表在《柳叶刀神经病学》上，该研究比较了阿尔茨海默氏症在两种遗传形式的疾病中的发展和进展：一种称为常染色体显性遗传性阿尔茨海默病的家族形式，以及唐氏综合症相关的阿尔茨海默氏症。

“目前，没有阿尔茨海默氏症疗法可用于唐氏综合症患者，”共同资深作者，医学博士，Daniel J. Brennan神经病学教授Beau Ances说。照顾唐氏综合症患者的Ances解释说，发育障碍患者历来被排除在阿尔茨海默氏症临床试验之外。

“这是一场悲剧，因为唐氏综合症患者和任何人一样需要这些疗法，”Ances继续说道。

唐氏综合症是由额外的 21 号染色体的存在引起的。额外的染色体携带APP（淀粉样蛋白前体蛋白）基因的拷贝，这意味着唐氏综合症患者在大脑中产生的淀粉样蛋白沉积物比正常情况下要多得多。淀粉样蛋白积累是阿尔茨海默病的第一步。对于唐氏综合症患者来说，认知能力下降通常发生在他们 50 多岁的时候。

常染色体显性遗传性阿尔茨海默病患者也有可预测的认知能力下降时间表。这些患者遗传了三种特定基因之一的突变：PSEN1、PSEN2 或 APP。他们往往在与父母相同的年龄出现认知症状：50多岁，40多岁甚至30多岁。

“由于这两个人群在相对年轻的年龄发展疾病，他们没有大多数阿尔茨海默氏症患者的年龄相关变化，这些患者通常超过65岁，”通讯作者Julie Wisch博士说，他是Ances实验室的高级神经成像工程师。“这与两种情况下明确的发病年龄相结合，为我们提供了一个难得的机会，将阿尔茨海默病的影响与正常衰老区分开来，并扩大我们对疾病病理学的理解。

作为这项研究的一部分，研究人员绘制了tau缠结的发展，这是阿尔茨海默病发展的第二步。研究人员使用来自137名唐氏综合症参与者和49名常染色体显性阿尔茨海默氏症参与者的正电子发射断层扫描（PET）脑部扫描，检查了tau缠结相对于淀粉样斑块何时出现，以及大脑的哪些部分受到影响。

该研究表明，淀粉样蛋白斑块和tau缠结 – 阿尔茨海默氏症认知能力下降之前的蛋白质异常 – 从广义上讲，在两组中以相同的顺序积累在大脑的相同区域和相同的顺序中。然而，在唐氏综合征患者中，这一过程发生得更早、更快，并且对于给定水平的淀粉样蛋白，tau 水平更高。

“阿尔茨海默氏症的正常进展是你看到淀粉样蛋白，然后你得到tau – 这发生在五到七年之间 – 然后是神经退行性变，”Wisch解释说。“对于唐氏综合症，淀粉样蛋白和tau蛋白的积聚几乎同时发生。

目前，美国食品和药物管理局（FDA）批准并证明可以改变疾病进程的阿尔茨海默病治疗方法只有一种：靶向淀粉样蛋白的lecanemab。由于淀粉样蛋白积累是疾病的第一步，因此建议在阿尔茨海默氏症早期阶段，症状非常轻微或轻微的患者使用lecanemab。针对 tau 的疗法也在开发中，针对的是处于疾病后期的人，此时 tau 病理学起着更突出的作用。

“由于唐氏综合症相关阿尔茨海默氏症患者的淀粉样蛋白和tau期受到压缩，因此我们需要同时针对淀粉样蛋白和tau蛋白，”Ances说。“我们可能需要为这个人群想出不同的方法。

本文是两个主要研究联盟合作的一部分：显性遗传阿尔茨海默氏症网络（DIAN），一个由华盛顿大学领导的国际网络，旨在研究常染色体显性遗传性阿尔茨海默氏症;以及国家阿尔茨海默氏症生物标志物联盟-唐氏综合症（ABC-DS），华盛顿大学是其中的一部分。Ances在ABC-DS中领导了一个项目，以绘制唐氏综合症患者阿尔茨海默氏症发展时大脑中发生的分子变化。

“这是这两个巨型财团之间长期合作的第三篇论文，”共同资深作者Brian A. Gordon博士说，他是华盛顿大学Mallinckrodt放射学研究所放射学助理教授，也是心理与脑科学助理教授。“通过研究阿尔茨海默氏症如何在这两个独特的人群中发展，我们正在对阿尔茨海默氏症的病理学建立更详细和细致入微的理解，从而为患有任何形式疾病的人提供更好的诊断和治疗。

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Wisch JK、McKay NS、Boerwinkle AH 等人。唐氏综合症患者与常染色体多发性阿尔茨海默病患者 tau 扩散的比较：一项横断面研究。柳叶刀神经病学。4月 15， 2024.DOI： 10.1016/S1474-4422（24）00084-X

该项目得到了ABC-DS（U01AG051406和U01AG051412）的支持，由国家老龄化研究所和Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所资助;DIAN （U19AG032438），由美国国家老龄化研究所资助;阿尔茨海默氏症协会（SG-20-690363-DIAN）;德国神经退行性疾病中心;劳尔·卡雷亚神经学研究所;日本医学研究开发机构;韩国健康产业发展院;西班牙卫生研究所卡洛斯三世;加拿大卫生研究院;加拿大神经退行性和衰老联盟;加拿大大脑基金会;魁北克研究基金会（Fonds de Recherche du Québec-Santé）;剑桥国家卫生与护理研究所生物医学研究中心（BRC-1215-20014*）;国家老龄化研究所赠款 U01AG042791、U01AG042791-S1 和其他赠款;礼来公司;F 霍夫曼-拉罗什;杨森制药;Avid Radiopharmaceuticals（礼来的子公司）;GHR基金会;同源;签字人;巴恩斯犹太医院基金会;Paula 和 Rodger Riney 基金;以及 Daniel J Brennan MD 基金。Avid Radiopharmaceuticals 通过提供前体使 18F-flortaucipir 示踪剂得以使用，但没有提供直接资金，也没有参与数据分析或解释。内容完全由作者负责，并不一定代表 NIH 的官方观点。

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