关键要点

  • 尽管在定义非编码DNA的功能元件方面取得了进展，但仍未完全理解。
  • 加州大学洛杉矶分校的研究人员通过一项实验阐明了数以万计的非编码变异的功能，发现了功能突变与癌症通路相关的基因之间的联系，以及预测癌症患者生存率的指标。
  • 了解突变对mRNA和蛋白质产生的影响可以揭示驱动癌症进展的过程，并指导测试工具的进步。

已知一些基因会驱动癌症，令人惊讶的新研究揭示了原因：非编码区的突变变得功能性，改变了信使RNA或mRNA的丰度，并可能促进细胞增殖。更令人惊讶的是，这些区域的突变数量可以预测某些类型癌症的患者生存时间。

大多数基因是DNA序列，其中包含产生蛋白质的配方。反过来，蛋白质是氨基酸链，人体用来在细胞之间发送信号，构建和修复组织，以及生命所需的无数其他功能。在这些基因中，某些区域直接被翻译成蛋白质，而其他区域（称为非编码区域）则不直接促进蛋白质的产生。

但这些沉默的非编码区域远非懒惰。它们在比赛中表现得很像篮球教练，指导基因的活性区域增强或抑制它们的表达，从而发挥至关重要的调节作用。

这些非编码区域的突变相对常见，但它们曾经被认为对生物体的功能影响很小，因为它们不会改变蛋白质的配方。但是，当突变发生时，他们的监管职责会发生什么变化？

加州大学洛杉矶分校的研究人员现在有了答案。这些非编码区域的突变相对常见，但它们曾经被认为对生物体的功能影响很小，因为它们不会改变蛋白质的配方。但加州大学洛杉矶分校的研究人员有一个重要的发现：这些突变导致mRNA的产生异常量。mRNA 充当 DNA 的信使，将蛋白质生产的蓝图从细胞核运送到合成蛋白质的细胞质。

当突变导致 mRNA 水平发生变化时，它可能导致蛋白质产生过剩或不足，类似于在食谱中将一茶匙误认为一杯盐的烹饪灾难。由于癌症涉及细胞不受控制的生长，因此mRNA的丰度可能会激活或无法抑制细胞的增殖，最终导致肿瘤和癌症。

研究人员通过将数千个突变合成为功能齐全的DNA报告基因（一种帮助科学家研究基因表达的基因）来发现这一发现，然后将其放入细胞中，然后分析由此产生的mRNA丰度变化。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

“预测蛋白质编码区突变的结果相对简单，但了解非编码区突变的功能是一项重大挑战，”通讯作者、加州大学洛杉矶分校综合生物学和生理学教授Xinshu “Grace” Xiao说。“我们设计了一个高通量实验，能够同时评估大量的突变。

一些非编码突变非常罕见，它们只发生在少数人身上。另外，每个人都有自己独特的突变。稀有突变的研究具有挑战性，因为它们的稀缺性意味着它们很难获得具有统计学意义的数量。

“我们专注于这些知之甚少的罕见突变，因为通过我们的方法，我们可以产生任意数量的突变，为弄清楚它们的作用提供了前所未有的机会，”肖说。

这一探索导致了一个完全无法预料的发现：许多罕见的功能突变与与癌症通路相关的基因有关。

这一发现将研究转移到了已知驱动癌症的基因上。这些臭名昭著的癌症驱动基因在不为人知的非编码区域中有许多体细胞突变 – 在个体的一生中获得，而不是通过遗传获得。该团队重复了他们的实验，这次测试了166个癌症驱动基因中的11,929个体细胞突变。

他们发现，在166个测试的癌症驱动基因中，有155个非编码区的体细胞突变中有很大一部分（33%）可以改变mRNA的丰度。但肖的团队并没有就此止步。他们梳理了一个癌症数据库，寻找具有这些mRNA调节罕见突变的患者，并发现了很多。翻开这块石头，发现了一个更大的惊喜。

“非翻译区域的功能突变数量可以预测某些癌症类型的患者生存率，”该文章的第一作者、肖实验室的博士后学者傅婷说。“我们称这一指标为’未翻译肿瘤突变负荷’或uTMB，并发现uTMB与肺鳞状细胞癌以及头颈部鳞状细胞癌之间的关联特别引人注目。

这一见解为预后测试工具的开发开辟了新的途径。通过计算个体患者的uTMB，医疗保健专业人员可以获得有关生存结果的宝贵预测，以指导选择最有效的治疗方案。

这些发现也为研究与癌症有关的基因调控机制提供了一个有希望的新方向。了解这些突变如何影响mRNA丰度，进而影响蛋白质的产生，可以揭示驱动癌症进展的复杂过程。

“我们的下一个目标是揭示这些突变在癌细胞中发挥作用的精确调控机制。鉴于它们对mRNA水平的影响，潜在的机制可能对癌症治疗的进展至关重要，“肖说。

这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助。