新的mRNA变异图谱捕获了大脑的内部运作

威尔康奈尔医学院的研究人员已经收集了迄今为止最全面的小鼠和人脑信使RNA（mRNA）变异图谱。该图谱是神经科学家了解大脑如何发育、不同神经元如何特化以及更一般功能的重要新资源。

从DNA序列复制的RNA转录本携带构建蛋白质的指令，并显示哪些基因在特定细胞中具有活性。当一个基因被复制到原始RNA转录本中时，它通常可以以不同的方式进行处理，形成不同的剪接变体或亚型;因此，单个基因可以产生几种不同的蛋白质。尽管这一复杂的生物学层被认为是理解许多神秘疾病的关键 – 特别是在大脑中 – 但详细描述它一直是一个巨大的技术挑战。

在4月9日发表在《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上的研究中，研究人员使用尖端的测序方法记录了小鼠和人脑中表达的mRNA亚型——在小鼠的不同大脑区域、不同的细胞类型和不同的生长阶段。他们发现，即使在给定的细胞类型中，某些基因的亚型也会因细胞所在的位置和大脑发育阶段而有很大差异。

“这绝对是向前迈出的一大步，使我们能够更详细地检查大脑中的过程，”该研究的资深作者Hagen Tilgner说，他是威尔康奈尔医学院Feil Family Brain and Mind Research Institute神经遗传学中心的神经科学副教授。

第一作者Anoushka Joglekar是一名博士生，在研究期间在Tilgner实验室工作，并由Nathan E. Cumming神经病学和神经科学教授兼威尔康奈尔医学院神经遗传学中心主任Elizabeth Ross博士共同指导。Joglekar现在是纽约基因组中心的博士后研究员，该中心是由包括威尔康奈尔医学院在内的14个纽约学术机构共同创立的研究机构。

亚型变异是生物学“细则”的一部分，因此它本身就难以阅读。这主要是因为标准的RNA测序技术不能可靠地检测mRNA亚型之间的差异。为了解决这个问题，研究人员转向了更昂贵、更耗时的“长读长”测序，这仍然需要大量的数据处理才能达到足够的准确性。他们以记录产生每个长读长RNA序列的单个细胞的方式执行了这项艰巨的任务。这使得研究人员能够从数十万个个体小鼠和人脑细胞中鉴定出亚型。

由此产生的图谱建立在同一团队在2018年和2021年进行的小型研究的数据集之上，将作为神经科学家研究正常和异常大脑功能和发育的基本参考。但该团队对数据的初步分析也产生了一些惊喜，这些惊喜将在未来的调查中跟进。

例如，研究人员发现，对于许多在神经元到神经元信号传导中很重要的基因，相同的细胞类型在不同的大脑区域表达不同的mRNA亚型。在青春期，当许多亚型表现出意想不到的波动模式时，变异更加明显。

“我们看到其中一些亚型在整个发育过程中被打开和关闭，直到它们在成年期达到稳定，”Joglekar说。

研究小组还观察到，在先前的遗传研究中，许多具有高度可变亚型的基因与主要的脑部疾病有关，包括阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，精神分裂症，双相情感障碍，焦虑和抑郁。

尽管小鼠和人类脑细胞的大多数发现是相似的，但研究人员计划在未来的研究中强调人类细胞 – 例如，比较正常衰老和衰老相关脑部疾病的亚型变异。

这项工作得到了BRAIN倡议细胞普查网络和国家普通医学科学研究所的部分支持。

许多威尔康奈尔医学院的医生和科学家与外部组织保持关系并合作，以促进科学创新并提供专家指导。该机构公开这些披露以确保透明度。有关此信息，请参阅 Tilgner 的个人资料。

吉姆·施纳贝尔（Jim Schnabel）是威尔康奈尔医学院的自由撰稿人。