神经元模型为新的阿尔茨海默氏症疗法铺平了道路

威尔康奈尔医学院的科学家们开发了一种创新的人类神经元模型，该模型可以稳健地模拟tau蛋白聚集体在大脑中的扩散 – 这一过程导致阿尔茨海默病和额颞叶痴呆的认知能力下降。这种新模型导致了可能阻止tau扩散的新治疗靶点的确定。

这项临床前研究于4月5日发表在《细胞》杂志上，是阿尔茨海默病研究的重大进展。

“目前没有任何疗法可以阻止tau聚集体在阿尔茨海默病患者大脑中的扩散，”主要研究作者，Helen和Robert Appel阿尔茨海默病研究所所长Li Gan说，以及威尔康奈尔医学院Feil家族脑与心智研究所神经退行性疾病的Burton P.和Judith B. Resnick杰出教授。“我们的tau扩散人类神经元模型克服了以前模型的局限性，并揭示了以前未知的药物开发的潜在靶点。

人类多能干细胞可以发育成身体的任何细胞，并且可以被诱导成为神经元，在实验室培养皿中模拟脑部疾病。然而，在这些年轻的神经元中模拟tau的传播几乎是不可能的，因为tau的传播需要在衰老的大脑中花费数十年的时间。

Gan的团队使用CRISPR技术修饰了人类干细胞的基因组，促使它们表达与患病衰老大脑相关的tau蛋白形式。“这个模型改变了游戏规则，在几周内模拟了tau在神经元中的扩散 – 这个过程在人脑中通常需要几十年的时间，”Gan说。

为了阻止tau的传播，Gan的团队利用CRISPRi筛选来禁用1000个基因，以确定它们在tau传播中的作用。他们发现了500个对tau丰度有重大影响的基因。

“CRISPRi技术使我们能够使用无偏见的方法来寻找药物靶点，而不局限于其他科学家先前报道的内容，”主要研究作者之一，威尔康奈尔大学医学科学研究生院的神经科学博士生Celeste Parra Bravo说。

一项发现包括UFM化级联反应，这是一种细胞过程，涉及一种名为UFM1的小蛋白质与其他蛋白质的结合。这一过程与tau传播的联系以前是未知的。对阿尔茨海默病患者大脑的尸检研究发现，UFM化发生了改变，研究小组还在临床前模型中发现，抑制UFM化所需的酶可以阻断tau蛋白在神经元中的传播。

“我们特别感到鼓舞的是，抑制UFM化阻止了人类神经元和小鼠模型中的tau扩散，”论文合著者，威尔康奈尔医学院Appel研究所神经科学研究副教授Shiaoching Gong说。

Gan说，许多阿尔茨海默病治疗最初在小鼠模型中显示出希望，但在临床试验中没有成功。有了新的人类细胞模型，她对未来的道路持乐观态度。“我们在人类神经元中的发现为开发新的治疗方法打开了大门，这些治疗方法可以真正为那些患有这种毁灭性疾病的人带来改变。

这项研究得到了美国国立卫生研究院下属的国家神经疾病和中风研究所、国家老龄化研究所和国家普通医学科学研究所的部分支持。Tau Consortium 和 JPB 基金会提供了额外的支持。

许多威尔康奈尔医学院的医生和科学家与外部组织保持关系并合作，以促进科学创新并提供专家指导。该机构公开这些披露以确保透明度。有关此信息，请参阅李赣博士的简介。

希瑟·林赛（Heather Lindsey）是威尔康奈尔医学院的自由撰稿人。