阿尔茨海默病的免疫疗法在小鼠研究中显示出前景

阿尔茨海默病始于一种叫做β淀粉样蛋白的粘性蛋白质，这种蛋白质在大脑中积聚成斑块，引发一系列事件，导致大脑萎缩和认知能力下降。新一代阿尔茨海默氏症药物 – 第一个被证明可以改变疾病进程的药物 – 通过标记淀粉样蛋白以供大脑免疫细胞清除而起作用。

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种不同且有前途的方法来去除有害斑块：直接动员免疫细胞消耗它们。

在4月3日发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上的一项研究中，研究人员表明，用抗体激活称为小胶质细胞的免疫细胞可以减少大脑中的淀粉样斑块，并减轻患有阿尔茨海默氏症样疾病的小鼠的行为异常。

这种方法可能具有超越阿尔茨海默氏症的影响。有毒的脑蛋白团块是许多神经退行性疾病的特征，包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症 （ALS） 和亨廷顿病。在研究结果的鼓舞下，研究人员正在探索其他潜在的免疫疗法 – 利用免疫系统的药物 – 从大脑中去除被认为会促进其他疾病的垃圾蛋白。

“通过普遍激活小胶质细胞，我们的抗体可以去除小鼠体内的β淀粉样蛋白斑块，并且有可能清除其他神经退行性疾病（包括帕金森病）中的其他破坏性蛋白质，”该研究的资深作者Marco Colonna博士，医学博士Robert Rock Belliveau解释说，病理学教授。

小胶质细胞围绕着斑块形成一道屏障，控制有害蛋白质的扩散。它们还可以吞噬和破坏斑块蛋白，但在阿尔茨海默病中，它们通常不会。它们被动性的来源可能来自一种叫做APOE的蛋白质，它是淀粉样斑块的组成部分。斑块中的APOE蛋白与斑块周围小胶质细胞上的受体LILRB4结合，使它们失活，该研究的共同第一作者Yun Chen解释说。

由于尚不清楚的原因，研究人员发现，在小鼠和阿尔茨海默病患者中，围绕斑块的小胶质细胞产生并定位LILRB4在其细胞表面，这抑制了它们在与APOE结合时控制破坏性斑块形成的能力。另一位共同第一作者Jinchao Hou博士现在是中国浙江省浙江大学医学院附属儿童医院的教职员工，他用一种自制的抗体治疗了大脑中具有β淀粉样蛋白斑块的小鼠，该抗体阻止了APOE与LILRB4的结合。在与华盛顿大学Mallinckrodt放射学研究所放射学教授Yongjian Liu博士合作确认抗体到达大脑后，研究人员发现激活的小胶质细胞能够吞噬并清除β淀粉样蛋白斑块。

清除小鼠的β淀粉样蛋白斑块也可以减轻冒险行为。患有AD的人可能缺乏对过去经历的记忆，无法为他们的决定提供信息。他们可能会从事危险行为，使他们容易成为欺诈或财务虐待的受害者。用抗体治疗小鼠以清除斑块显示出改变行为的希望。

在大脑中形成β淀粉样蛋白斑块后，另一种大脑蛋白质tau在神经元内缠结在一起。在疾病的第二阶段，神经元死亡并出现认知症状。Chen解释说，在AD患者的后期阶段，已经观察到高水平的LILRB4和APOE。阻断蛋白质相互作用和激活小胶质细胞可能会改变疾病的后期阶段。在未来的研究中，研究人员将在具有tau缠结的小鼠中测试抗体。

直接靶向淀粉样斑块的药物可能会引起潜在的严重副作用。在阿尔茨海默氏症患者中，淀粉样蛋白积聚在大脑动脉壁以及脑组织的其他部位。去除脑血管中的斑块会引起肿胀和出血，这种副作用称为 ARIA。这种副作用见于一些接受lecanemab的患者，lecanemab是食品和药物管理局批准用于治疗阿尔茨海默氏症的药物。这项研究中使用的小鼠在血管上缺乏淀粉样斑块，因此研究人员无法评估去除血管斑块时会发生什么。

他们正在研究一种不同的小鼠模型 – 一种在脑动脉上确实有斑块的小鼠模型 – 以了解这种新方法是否也具有ARIA的风险。

“Lecanemab作为第一个能够改变疾病进程的治疗性抗体，证实了淀粉样蛋白β蛋白在阿尔茨海默病进展中的重要性，”作者David Holtzman医学博士，Barbara Burton和Reuben M. Morriss III神经病学杰出教授说。“它为开发其他免疫疗法开辟了新的机会，这些疗法使用不同的方法来去除大脑中的有害蛋白质。

— 资深医学科学作家塔玛拉·施耐德（Tamara Schneider）为这个故事做出了贡献。

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侯J， 陈Y， 蔡Z， 许GS， 岳德CM， 王Z， 林K， 萨迪F， Trsan T， 阮AT， 康斯坦托普洛斯E， 拉森RA， 朱Y， 瓦格纳ND， 麦克劳克林N， 匡XC， 巴罗AD， 李D， 周 Y， 王S， 吉尔菲兰S， 格罗斯ML， 布里奥斯基S， 刘Y， 霍尔茨曼DM， 科隆纳M. 抗体介导的人小胶质细胞白细胞Ig样受体B4的靶向减弱小鼠模型中的淀粉样蛋白病理学.科学转化医学。4月 3， 2024.DOI： 10.1126/scitranslmed.adj9052

这项工作得到了美国国立卫生研究院 （NIH） 的支持，资助号为 R24GM136766、RF1AG051485、R21AG059176 和 AG078106;治愈阿尔茨海默氏症基金;以及东德克萨斯社区基金会的 Fred 和 Ginger Haberle 慈善基金。此内容完全由作者负责，并不一定代表美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所或 NIH 的官方观点。

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