对不同自闭症类型的研究发现可能对药物有反应的共同机制

对不同形式自闭症大脑如何发育的分析揭示了可能对现有药物产生反应的共同潜在机制。

在这项研究中，罗格斯大学健康学院的研究人员使用一种称为诱导多能干细胞的技术，将患有遗传性和不明原因（或特发性）自闭症谱系障碍（ASD）的人的血细胞转化为称为神经前体细胞的早期脑细胞。随着两组前体细胞在实验室中成熟，控制结构蛋白的共同信号通路的缺陷导致它们在细胞分化、神经突生长和正常大脑结构所需的细胞迁移方面的重要步骤中挣扎。

尽管一些细胞系在这种mTOR通路中表现出过多的活性，而另一些细胞系则表现出太少的活性，但研究人员可以纠正这两个问题，并用刺激或抑制mTOR（雷帕霉素的机制靶标）活性的现有药物刺激更好的细胞分化。

“培养皿中的细胞不是在胎儿中发育并在人体内发挥作用的完全人类细胞，但它们比小鼠细胞更接近，” 罗伯特伍德约翰逊医学院神经科学和细胞生物学/儿科教授Emanuel DiCicco-Bloom说。

“这一发现特别有趣，因为当人们学习事物时，生长新突触棘的过程完全类似于我们在用于该实验的细胞中观察到的过程：在胎儿发育过程中生长轴突和迁移，”DiCicco-Bloom说。因此，尽管这个实验模仿了你在怀孕早期到中期看到的过程，但涉及结构蛋白的相同过程现在正在你和我身上发生，这意味着如果我们从自闭症患者身上提取细胞，并在培养皿中发现这种mTOR的异常调节，这些人可能是mTOR调节药物的候选者，以改善他们的功能。

自闭症谱系障碍的可见症状差异很大，但通常表现为一些重复行为以及沟通和社交互动方面的一些障碍。 根据美国疾病控制和预防中心的数据，该病的发病率已从 2000 年的每 150 名儿童中约 1 名增加到 2020 年的每 36 名儿童中就有 1 名。大约10%至15%的自闭症谱系障碍患者具有已知会增加其患ASD风险的基因。其他病例是特发性的，这意味着它们无法解释。

罗格斯大学健康学院的研究人员开始了这项研究，从三名年龄在4至14岁之间的特发性ASD患者的血液中，期望在子宫发育过程中发现个体特异性差异。当研究人员使用多能干细胞技术将血细胞转化为通常在胎儿大脑中发现的神经元前体时，他们出乎意料地发现了许多相似之处，包括mTOR通路的异常，该通路调节细胞的产生，新陈代谢，神经突生长，重塑和破坏，以及许多其他功能。

然后，研究人员获得了另外三名ASD患者的血细胞，这些患者是由与约1%的ASD相关的特定遗传异常引起的，即16号染色体上的基因缺失，称为16p11.2缺失。他们进行了同样的实验，发现了神经元发育的相同中断。

随后的分析表明，一些患者的mTOR信号中断源于特定分子的过量，而另一些患者的干扰则源于数量不足。在任何一种情况下，研究人员都可以使用批准用于其他疾病的现有药物来纠正问题并刺激正常发育。

研究小组已经开始进行后续调查，以了解由其他遗传原因引起的ASD患者在发育过程中是否表现出类似的mTOR活性中断。如果 mTOR 信号中断被证明是 ASD 的共同特征，则 mTOR 功能测试可以帮助临床医生更准确地诊断该病症，并将其与具有类似影响的其他病症区分开来。

“几种非常罕见的自闭症遗传类型已经与mTOR通路有关，但这是第一个将mTOR与16p11.2区域的基因联系起来，该区域没有mTOR，并且来自三个不相关的人的三种可能不同类型的特发性自闭症，”该研究的主要作者，宾夕法尼亚大学医学院的精神病学住院医师Smrithi Prem说，他作为医学博士/博士生领导了这项研究在罗伯特伍德约翰逊医学院。

“这些发现也呼应了其他条件研究中出现的东西，并非所有患有mTOR失调的人都有需要抑制的过度激活，”Prem说。“有两种mTOR失调，但我们对mTOR失调患者进行的大多数试验都只使用了抑制剂。我们的研究结果表明，来自我们研究的两个人的细胞需要更多的mTOR，而不是更少，这可能会刺激对不同个体患者进行不同类型的mTOR治疗的试验。