阿尔茨海默氏症的研究哪里出了问题？替换为 Karl Herrup （第132集）

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一个多世纪以来，科学家们一直在研究阿尔茨海默病，并发展了关于其根本原因的理论。几十年来的主要理论是，患有这种疾病的人大脑中的异常淀粉样斑块是主要原因。但是，根据一位著名的阿尔茨海默氏症研究人员的说法，这种近视焦点不仅有缺陷，而且可能阻碍了我们对治疗方法的探索。

神经生物学家卡尔·赫鲁普（Karl Herrup）认为，我们需要回到绘图板，重新定义疾病，并了解可能导致疾病的许多因素，然后才能竞相治愈。Herrup是匹兹堡大学医学院神经生物学教授和阿尔茨海默病研究中心的研究员，是《如何不研究疾病：阿尔茨海默氏症的故事》一书的作者。

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（剧集发布于 2024 年 3 月 21 日）

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抄本：

保罗·兰德（Paul Rand）：芝加哥大学领导力与社会倡议（University of Chicago Leadership and Society Initiative）指导有成就的行政领导者从长期的职业生涯过渡到有目的的社会领导力章节。该倡议目前正在接受第二批研究员的候选人。你的下一章对你和社会都很重要。了解更多关于 leadforsociety.uchicago.edu 这种独特的团契体验。在过去的几十年里，我们在癌症研究和心脏病方面取得了显着进展，但在阿尔茨海默病方面，为什么我们进展如此之小？

录像带：670万美国人患有阿尔茨海默氏症，预计到2050年这一数字将增加近一倍。

保罗·兰德：令人震惊的是，根据美国国家老龄化研究所的数据，85岁以上的人中有三分之一患有阿尔茨海默病。

录像带：任何有过阿尔茨海默病经验的人都知道看着某人逐渐消失的痛苦，因为它窃取了记忆，并最终窃取了一个人自己的身份。

保罗·兰德：尽管我们从1906年开始研究这种疾病，但我们仍然没有找到治愈方法。

Karl Herrup：我们对大脑的了解比以往任何时候都多，我们对阿尔茨海默病的生物化学和遗传学的了解比以往任何时候都多，但我觉得，通过关闭我们的思想，将我们的研究途径关闭到几个狭窄的通道，我们错过了很多真正推动该领域发展的机会。

保罗·兰德：我是卡尔·赫鲁普，匹兹堡大学医学院神经生物学教授和阿尔茨海默病研究中心研究员，他最近写了一本书，名为《如何不研究疾病：阿尔茨海默氏症的故事》。

Karl Herrup：你只是不知道你的下一个好主意从何而来。很多时候，研究阿尔茨海默病的最好方法不是研究阿尔茨海默病。灯泡不是由试图制造更好的蜡烛的人发明的。我认为这适用于科学事业。

保罗·兰德：赫鲁普认为，我们在阿尔茨海默氏症方面进展如此之小的原因在于我们对这种疾病没有准确的定义。

Karl Herrup：我对整个领域的一个问题是，我们对这种疾病的定义变得如此扭曲。这几乎是一个毫无价值的绰号。

保罗·兰德：如果你连你要研究的东西都不能定义，你怎么能指望定义一种治疗方法呢？

Karl Herrup：我现在是以基础研究人员的身份发言的，如果我要研究一种疾病，我感兴趣的是，它的生物学基础是什么？大脑及其生物学是什么导致了我所看到的症状？我可以通过哪些方式进行干预？如果我不能定义这种疾病是什么，那么作为生物学家，我的双手就会被束缚，我觉得这就是我们今天所处的情况。

保罗·兰德：关于我们如何走到今天的故事引人入胜，令人惊讶，而且略带愤怒，但它为理解科学如何误入歧途以及我们如何回到正轨提供了重要的教训。但Herrup认为，我们真的可以找到更好的方法来治疗阿尔茨海默氏症。

卡尔·赫鲁普：我确实相信我们将能够进行干预，使这一过程不那么激进、不那么迅速、不那么虚弱。

Paul Rand：欢迎来到 Big Brains，在这里，我们将最伟大的想法和复杂的发现转化为易于消化的大脑食物。Big Brains，来自芝加哥大学播客网络的小片段。我是你们的主持人，保罗·兰德。在今天的节目中，我们努力寻找治愈阿尔茨海默病的方法。赫鲁普的书名为《如何不研究疾病》。但是，我们究竟是从什么时候开始走上阿尔茨海默氏症的错误道路的呢？可悲的是，答案可以追溯到最开始。我想知道，卡尔，如果我们能从一个患有阿尔茨海默氏症的女人的儿子开始，作为一个患有阿尔茨海默氏症并最终死于并发症的女人的儿子，我们的许多听众当然会熟悉这种疾病。在1906年，如果我们能谈谈真正开始所有这些工作的病人，以及真正开始真正发现这项工作的两位科学家。

卡尔·赫鲁普：所以现在开始我们走向阿尔茨海默病状态的病人是一位农民的妻子，名叫奥古斯特·威特。她变得咄咄逼人，几乎无法控制。于是她的丈夫带她去了一家诊所，诊所里的一位年轻医生是一位脑科学家，名叫阿洛伊斯·阿尔茨海默。那是在德国法兰克福，他很感兴趣，研究了她，采访了她。她后来去世了，因为她就诊的诊所的主管知道阿尔茨海默氏症本人对大脑的结构感兴趣，因为它可能是奥古斯特病例的功能和故障的基础。因此，他安排进行尸检，并将大脑样本运送给阿尔茨海默氏症患者，担任他在慕尼黑的新角色。就在那时，他将她的大脑切开并用现代技术染色，用银揭示了神经元和大脑其他元素的结构。他发现了他说不正常的沉积物。

Paul Rand：我们和[听不清 00：05：52] 谈过牌匾。当大脑中有斑块时，它是什么样子的？

Karl Herrup：嗯，通常情况下，在这一点上，我会说，“如果我有第一张幻灯片，请”，但由于我们是用音频来做的，所以描述它们的唯一方法是它们是斑点。它们比神经细胞大很多倍，可能是神经细胞的 10 到 20 倍，它们不属于那里。因此，由于他以前从未见过这些沉积物，他说一定是这些沉积物导致了行为问题。

Paul Rand：太好了。问题解决了，对吧？

Karl Herrup：问题是，现在回头看，甚至当时，从逻辑上思考，当两件事同时发生时，并不一定意味着一件事导致另一件事。即使一个确实导致了另一个，仅基于相关性，你也必须非常小心地假设谁以哪种方式导致了什么。就阿尔茨海默氏症而言，如果我是他论文的审稿人，我会说，“好吧，阿尔茨海默病博士，你确定疾病本身不是导致斑块的原因吗？所以首先是疾病，然后是斑块。这造成了一个巨大的问题，因为在混淆相关性和因果关系时，该领域已经被困在了这种疾病的模型中。

保罗·兰德：你关于它如何被接受的故事也很讽刺，不是吗？因为同行评审论文通常不是被接受、进入科学领域并从那里开始的方式。但这实际上发生了非常不同的转折，给出了解释。

Karl Herrup：没错。阿尔茨海默氏症最终发表了他的观察结果，并发表在所谓的案例研究中，这是一种非常有价值的科学文献形式。这是医生给出的描述，他看过一个病人或几个病人，他们有一种非常特殊的病症，他推测它可能与更广泛的医学领域有什么关系。具有讽刺意味的是，他的老板埃米尔·克雷佩林（Emil Kraepelin）决定要更进一步。因此，克雷佩林是一本非常有影响力的神经系统疾病教科书的作者，他也是大脑结构决定其功能这一观点的忠实拥护者。因此，他也是这种观点的忠实拥护者，因此斑块一定是导致痴呆的原因。但他采取了相当大胆的措施，将奥古斯特·威特的病例写进了他的教科书，给这种疾病起了个名字，他称之为阿尔茨海默病。

保罗·兰德：很高兴他把功劳归功于他。

Karl Herrup：嗯，他把功劳归功于他。好家伙。但我们仍在努力从这一决定造成的漏洞中挖掘出来。

保罗·兰德：将阿尔茨海默氏症的定义与这些斑块的存在联系起来的单一决定将决定我们如何研究这种疾病以及一直到今天寻找治愈方法。最初只是一个假设，在 1980 年代和 90 年代的发现之后最终得到了巩固。

Karl Herrup：一对聪明的生物化学家Glenner和Wong能够分离出斑块并确定它们的氨基酸序列。换句话说，它们是由什么制成的。他们发现了这个小肽，即Aβ肽，他们发现编码该肽的基因位于21号染色体上。这让每个人都很兴奋，因为21号染色体，当它有三个副本而不是正常的两个副本时，就是被称为唐氏综合症的遗传病。尽管可能很可悲，但唐氏综合症患者随着年龄的增长，会过早患上痴呆，并在大脑中积聚斑块。这导致遗传学家约翰·哈迪（John Hardy）和希金斯（Higgins）提出了所谓的淀粉样蛋白级联假说。

他们的想法是，“好吧，我们有这些斑块，有点像阿尔茨海默病的病理证据，现在，我们把生物化学和遗传学都结合在一起。因此，我们建议这种淀粉样肽开始聚集，当它聚集时，它会对大脑的其他细胞造成损害，最终导致神经元的损失。这就是痴呆的来源。这一直是阿尔茨海默病的基础，直到今天仍然是。同样，作为一个假设，这是一个完全理性的观点，但它已经成为教条。

保罗·兰德：正如你在书中所写的，挑战在于，为这个假设辩护本身就成为了使命。告诉我你这是什么意思，这在科学研究中是不寻常的吗？还是当它还没有准备好放在队伍的最前面时，它就跳到了队伍的最前面？

Karl Herrup：我试图在书中指出，如果你回到早期，这个淀粉样蛋白级联假说非常具有创新性，非常引人注目。生物化学、遗传学和神经病理学之间有这种美妙的一致性并不常见，但正如我的数学朋友所说，“一个好的假设最好的事情是，你可以把它拿出来，扔东西给它，试图打破它。这就是淀粉样蛋白级联假说从未发生过的事情，相反，其支持者的确定性变得如此僵化，以至于反驳论点被驳回为愚蠢和浪费时间。

保罗·兰德：如果1906年的原始假设被误导了呢？如果这些斑块不会导致阿尔茨海默氏症，而是导致斑块的疾病本身怎么办？或者更有争议的是，如果这些斑块只是一个比我们意识到的更大的拼图中更小的一块呢？

Karl Herrup：那么我们比1990年代知道的更多吗？我们当然知道。我们能否在阿尔茨海默氏症的治疗和可能的治愈方面走得更远？我会说绝对的。

Paul Rand：好的，你指出，任何不把淀粉样斑块级联假说放在提案的前沿和中心的研究都很难获得资金。

Karl Herrup：嗯，就是结果。

保罗·兰德（Paul Rand）：为什么这些淀粉样蛋白斑块可能是错误的地方，以及Herrup认为我们应该在休息后寻找的地方的证据。你有没有想过你是谁，但不知道该问谁？那么，加入埃里克·奥利弗教授的行列，他向人类一些最聪明、最有趣的人提出了九个关于了解自己的最基本问题。埃里克·奥利弗（Eric Oliver）的九个问题，芝加哥大学播客网络的一部分。在我们研究阿尔茨海默氏症的大部分时间里，研究人员的理论一直保持不变，淀粉样斑块会导致阿尔茨海默氏症。

Karl Herrup：但我说，好吧，让我们继续吧。如果这是真的，那么如果我有斑块，我一定患有痴呆，或者我一定正在走向它的路上。事实证明，事实并非如此。如果我们对75岁或80岁的人进行横截面调查，然后观察他们的大脑，无论是用现代PET成像还是在他们死于神经病理学之后，我们会发现他们中约有30%的人有斑块负荷，病理学家会说看起来像阿尔茨海默病。

保罗·兰德：但是他们没有症状吗？

Karl Herrup：他们没有症状。他们在认知上是正常的。

Paul Rand：非常有趣。

Karl Herrup：在我看来，这需要很多解释。所以反驳的论点就变成了，“好吧，好吧，他们只是还没有表现出症状，但他们正在路上。事实上，在被诊断出大脑中有所有这些斑块五年后，只有一半的斑块负担的人会发展为痴呆。

Paul Rand：只有一半？哇。好。迷人。好了，另一个证据是，有抗淀粉样蛋白疫苗正在测试中。

Karl Herrup：我们在这里得到的是硬币的另一面。所以我说，如果你的大脑里有斑块，而你没有痴呆，那真的是对淀粉样蛋白级联假说的挑战。但是，一个同样强大的挑战是，好吧，如果我从你的大脑中取出斑块，至少我应该阻止疾病的进展。

Paul Rand：这正是这些抗淀粉样蛋白疫苗的作用，它们训练免疫系统靶向β淀粉样蛋白，从而阻止淀粉样斑块的发展。

卡尔·赫鲁普：所以在这本书出版的时候，基本上可以肯定的是，三十多项临床试验成功地降低了大脑的斑块负担，这些试验要么没有使人变得更好，要么实际上使人变得更糟。所以你给人们接种疫苗，瞧，他们大脑中的淀粉样蛋白水平下降了。当然，问题在于人们开始患上非常具有侵略性的脑病，这意味着他们的大脑开始肿胀，没有任何好处。

Paul Rand：这些抗淀粉样蛋白疫苗近年来受到了很多关注，但仍然没有成功被批准作为治疗方法。但你可能听说过另一种治疗方法，单克隆抗体。

Karl Herrup：新的单克隆抗体，被大肆宣传为突破和胜利，对不起，我不买。

Paul Rand：那么请解释一下什么是单克隆抗体，以及你不买什么。

Karl Herrup：好的。所以通常情况下，当你制造疫苗时，你是在挑战你的免疫系统来制造抗体。所以你向免疫系统展示了病毒是什么样子的，或者淀粉样蛋白是什么样子的。免疫系统说：“啊哈，如果我再看到它，我会记住的。因此，下一次它出现时，它会产生所谓的免疫反应，产生抗体，并摆脱病毒或淀粉样蛋白。另一种方法是，你可以把其他生物体内产生的抗体，对它们进行工程改造，让人类能够耐受它们，然后通过一个叫做输液的过程把它们放回人类体内。因为你的身体实际上并没有制造抗体本身，你只是在接受在实验室中设计的抗体。但它稍微安全一些，因为它不会引起真正戏剧性的炎症，至少对于淀粉样蛋白抗体来说，它不会引起第一次研究带来的戏剧性炎症。因此，现在有三种药物要么被批准，要么非常接近被批准。它们都非常显着地减少了大脑内的淀粉样斑块。

Paul Rand：所以有很多关于这些重大突破的噪音。

Karl Herrup：作为一名科学家，我拒绝说它们是突破性的，噪音来自以下观察，与安慰剂相比，获得抗体的人的认知能力下降减少了 33%。好吧，但这就是营销的用武之地。因为它被推销为一种改进，而问题在于它不是一种改进，它只是减少了下降。所以试验中的每个人，得到抗体的人和没有得到抗体的人，安慰剂，每个人都变得更糟。抗体上的人只是变得更糟了一点。

保罗·兰德：这值得庆祝吗？

Karl Herrup：没有。

保罗·兰德：不是吗？好吧，告诉我为什么。

Karl Herrup：嗯，因为如果你看一下安慰剂组和治疗组之间的实际差异，而不是相对差异，如果你看绝对差异，认知量表，它在临床上是无法检测到的。因此，患者、他们的家人或他们的医生不太可能识别这种差异。

保罗·兰德：在你的书中，你花了很多时间谈论你认为政府资助组织、非营利组织、制药公司等在推动这种对淀粉样斑块的这种真正短视的关注方面所扮演的角色。我想知道你是否认为这应该为我们带来什么教训，以及你希望看到什么演变。

卡尔·赫鲁普：因此，在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）成立的新研究所（National Institute on Aging）的早期，其创始人很快意识到，当涉及到NIH的资金来实际资助他们的研究时，他们将得到短板。因此，他们决定必须做点什么来吸引资金，他们意识到衰老的想法并不可怕。我们谁都不想变老，但这并不可怕，不像癌症那样可怕。所以他们决定他们需要一个妖怪，他们决定，在所有衰老疾病中，痴呆可能是最可怕的。但他们决定他们需要一些更有形的东西。NIA的创始人认为，如果你观察任何患有痴呆的人的大脑，你会发现这些斑块。

因此，所有迟发性痴呆都必须是阿尔茨海默病。所以这严重夸大了疾病的定义，因为现在，我们过去所说的老年性痴呆，意味着与年龄相适应的认知能力丧失，现在有一个疾病名称，人们可能会感到恐惧。它奏效了，因为 NIA 最终获得了大量预算。我认为最有力的教训之一是，以一种非常奇怪的方式，科学和金钱不能很好地结合在一起，我并不是说研究支持。因此，科学需要基础设施，科学需要人，科学需要资源来推动进步。科学不需要的是游说。

科学不需要的是，我不知道怎么说，但目的驱动手段，因为制药业可以赚很多钱，如果他们能拥有一种可以预防或改善某人阿尔茨海默病的药物的所有权，他们就会推动表演。它们对公共和私人资助机构有着巨大的影响。这对我们不利。这对他们的底线有好处，或者至少在季度末是这样，但这对科学没有帮助。我在这里是不是有点狭隘？当然，我是一名基础科学家。正如他们所说，我在这场战斗中有一只狗，但尽可能客观，我总是被最具革命性的科学发现如何从左翼领域产生而感到震惊。

保罗·兰德：你的书是三年前出版的。现在，不仅对你的作品，对你的书有什么反应，因为你在挑战传统？社区，研究社区，阿尔茨海默氏症社区，首先，是如何接受你的建议的？

Karl Herrup：这是一个很好的问题，我喜欢这个问题。我稍后会告诉你一个我不喜欢的问题，但我喜欢这个问题。

Paul Rand：好的。

Karl Herrup：对于大多数刚接触该领域的人来说，该领域的年轻人非常倾向于该领域的年轻人，他们的反应是感激之情。“太感谢你们了。我以为我疯了。你说的很有道理。

保罗·兰德：所以，任何听过这个的人，无论是受到它的影响还是其他的影响，我都会对此感到非常支持，因为当然，如果你有过这样的经历，然后意识到已经浪费了机会，那么很容易对此感到沮丧。你和这个领域的其他人，尤其是现在，我认为，正如你所说，“好吧，不要做这个，做这个”，这要么会让正在听它的人松一口气，要么他们会感到沮丧，因为所有人都离开了，因为我们都想要神奇的药丸或神奇的疫苗，或者不管是什么情况。

Karl Herrup：还记得我告诉过你有一个我讨厌的问题吗？

Paul Rand：是的。

Karl Herrup：嗯，你已经非常接近这个问题了。因为我最讨厌的问题是，“好吧，聪明人，如果它不是淀粉样蛋白，那是什么？

Paul Rand：当然。

Karl Herrup：这个问题的问题在于，我必须诚实地说，“我不知道。我的想法在不断发展，即使我写了这本书，老实说，我开始认为像阿尔茨海默氏症这样的痴呆是一种多因素疾病。请耐心等待，因为它有点复杂，但我认为，对我来说，作为一名科学家，这是一个令人满意的解释。我列出了一些我们应该谈论的事情。有合理的生物化学，合理的细胞生物学，合理的遗传学，这表明一个失控的炎症过程在这里起作用。所以炎症是一个大问题。有很好的流行病学说，如果你一直在服用抗炎药，不幸的是，在非常高的剂量下，你患阿尔茨海默氏症和痴呆的终生风险会下降。

Paul Rand：倒下了？

Karl Herrup：是的。我认为，正如我在书中所说，不要去药店买布洛芬并开始吃药，因为在你为痴呆做任何事情之前，你会腐烂胃的内壁。

Paul Rand：好的。好吧。把那个渔获放进去是件好事。

Karl Herrup：脂肪管理是另一回事。我现在最喜欢的是髓鞘在神经元周围的作用。因为它绝缘，它实际上为神经元节省了大量的能量。为什么它会退化，随着年龄的增长，我们不知道，但毫无疑问，随着年龄的增长，我们开始失去髓鞘，我们在中年，四十多岁时开始失去髓磷脂。而我们恰恰在阿尔茨海默病过程中受影响最大的区域失去了它。这些中的每一个，让我们把淀粉样蛋白包括在列表中，这些中的每一个都有助于改变大脑的化学反应，实际上，这就是我们所认为的阿尔茨海默病。因此，攻击它们中的每一个都是有价值的，最终，我们需要攻击它们中的每一个。

越来越明显的是，非药物变化已被证明是对抗阿尔茨海默氏症的最有效工具。而且它们无趣。他们不性感，也没有知识产权。因此，制药公司基本上不感兴趣。但是积极控制血压，我在书中提到过，保持血压下降。运动有助于，心理锻炼和身体锻炼。最近的研究只关注每日剂量的多种维生素。基本上，在身体衰老、心脏健康、大脑健康、饮食健康的情况下有助于保持健康的东西，这些是我们对抗阿尔茨海默病的最有效工具。这是完全有道理的，因为正如我在书中所描述的，阿尔茨海默氏症最大的单一风险因素是年龄。我确实认为这种衰老过程会增加患阿尔茨海默氏症和老年性痴呆的风险。

但是你看，因为我不希望你的听众离开，或者你离开阿尔茨海默氏症只是加速衰老的想法，我确实认为有一个疾病过程会发生一些事情。有一个时刻，一个门槛，我们的大脑和身体的化学反应开始进入退化模式。了解生物学与了解正常衰老的生物学同样重要，因此我们可以以两种方式帮助人们。只是为了你的听众和你，我只是敦促病人，我认为这真的很重要。阿尔茨海默氏症，痴呆，衰老，这些都是极其复杂的问题，他们的解决方案不会很快，也不会简单。这将是渐进式的。但是，尽管我说了这么多，我仍然非常乐观地认为我们将解决这个问题。

Matt Hodapp： Brains 是芝加哥大学播客网络的制作。我们由格雷厄姆学校赞助。你是一个有着永不满足的好奇心的终身学习者吗？每季度访问 50 多个公开招生课程。如需了解更多信息，请访问 graham.uchicago.edu/bigbrains。如果您喜欢在我们的播客中听到的内容，请给我们评分和评论。该节目由 Paul M. Rand 主持，由 Lea Ceasrine 和我 Matt Hodapp 制作。感谢您的聆听。