研究中与“抗饥饿”分子相关的常见糖尿病药物引起的体重减轻

根据一项针对小鼠和人类的新研究，剧烈运动后产生的“抗饥饿”分子是糖尿病药物二甲双胍引起的适度体重减轻的原因。这种分子 lac-phe 是由斯坦福大学医学院的研究人员于 2022 年发现的。

这一发现由斯坦福大学医学院和哈佛医学院的研究人员联合完成，进一步巩固了这种名为lac-phe的分子在新陈代谢、运动和食欲中发挥的关键作用。它可能为一类新的减肥药铺平道路。

“到目前为止，用于控制血糖水平的二甲双胍也带来体重减轻的方式尚不清楚，”病理学助理教授Jonathan Long博士说。“现在我们知道，它通过与剧烈运动相同的途径来减少饥饿感。了解这些途径是如何被控制的，可能会带来可行的策略来降低体重并改善数百万人的健康。

Long和哈佛医学院医学助理教授Mark Benson博士是该研究的共同资深作者，该研究于3月18日发表在 《自然代谢》杂志上。博士后学者Shuke Xiao博士是该研究的主要作者。

许多服用二甲双胍的糖尿病患者在开始服药的第一年内体重减轻了约 2% 至 3%。尽管与服用索马鲁肽药物（如Ozempic和Wegovy）的人经常看到的15%或更多相比，这种体重减轻量是适度的，但导致这些药物的发现也来自对服用第一代药物的人中相对轻微但可重复的体重减轻的观察。

 

运动后食欲不振

2022 年，当贝勒大学的 Long 及其同事发现 lac-phe 时，他们正在寻找负责减少剧烈运动后饥饿感的小分子。他们发现的是乳酸的弗兰肯婴儿 – 肌肉疲劳的副产品 – 和一种叫做苯丙氨酸的氨基酸。他们将这种杂交分子称为lac-phe，并继续表明，它不仅在运动后更加丰富，而且还使人们（以及小鼠甚至赛马）在剧烈运动后立即感到不那么饥饿。

“紫胶的产生和乳酸的产生之间存在密切的联系，”Long说。“一旦我们了解了这种关系，我们就开始考虑乳酸代谢的其他方面。

二甲双胍是一个明显的候选药物，因为它刺激葡萄糖的分解（从而降低血糖水平），它可以触发乳酸的产生。

研究人员发现，给予二甲双胍的肥胖实验室小鼠血液中的lac-phe水平升高。在为期九天的实验中，他们吃得比同龄人少，体重减轻了约2克。

二甲双胍和短跑运动通过相同的途径影响您的体重这一事实既奇怪又有趣。

Long和他的同事还分析了2型糖尿病患者在开始服用二甲双胍控制血糖之前和12周后储存的血浆样本。与治疗前的水平相比，他们发现二甲双胍后的人的lac-phe水平显着增加。最后，在一项大型的多种族动脉粥样硬化研究中，79名同时服用二甲双胍的参与者血液中循环的lac-phe水平明显高于未服用该药物的人。

“通过实验证实我们的预感真是太好了，”朗说。“二甲双胍对小鼠lac-phe产生的影响程度与我们之前在运动中观察到的一样大或更大。如果你给小鼠服用二甲双胍的水平与我们为人类开的处方相当，它们的二甲双胍水平会飙升并保持高位数小时。

进一步的研究表明，lac-phe是由动物的肠上皮细胞产生的;阻断小鼠制造lac-phe的能力消除了先前观察到的食欲抑制和体重减轻。

最后，对动脉粥样硬化研究中在几年研究和随访期间体重减轻的人的统计分析发现，二甲双胍的使用、lac-phe的产生和体重减轻之间存在有意义的关联。

“二甲双胍和短跑运动通过相同的途径影响你的体重，这一事实既奇怪又有趣，”Long说。“肠上皮细胞的参与表明了一层值得进一步探索的肠脑通讯。是否还涉及其他信号？

Long指出，虽然索马鲁肽药物被注射到血液中，但二甲双胍是一种口服药物，已经为数百万人开具了处方。“这些发现表明，可能有一种方法可以优化口服药物，以影响这些饥饿和能量平衡途径，以控制体重，胆固醇和血压。我认为我们现在看到的只是新型减肥药的开始。

来自Beth Israel Deaconess医疗中心，Harbor-UCLA医学中心，Cedars-Sinai医学中心，贝勒医学院，科罗拉多大学，弗吉尼亚大学和布罗德研究所的研究人员为这项工作做出了贡献。

该研究由美国国立卫生研究院（资助GM113854、K08HL145095、DK124265、DK136526、HHSN2682015000031、HSN26800004、UM1DK078616和1R01HL151855）、斯坦福大学医学院院长奖学金、美国心脏协会、Wu Tsai Human Performance Alliance、Knight Initiative for Brain Resilience和斯坦福糖尿病研究中心资助。