感觉γ节律刺激如何清除阿尔茨海默氏症小鼠的淀粉样蛋白

麻省理工学院和其他地方的研究正在产生越来越多的证据表明，在40赫兹（Hz）的伽马脑节律频率下，光闪烁和声音咔哒声可以减少阿尔茨海默病（AD）的进展，并治疗人类志愿者和实验室小鼠的症状。在 《自然》 杂志上使用该疾病的小鼠模型进行的一项新的开放获取研究中，麻省理工学院的研究人员揭示了一种可能有助于这些有益影响的关键机制：通过大脑的淋巴系统清除淀粉样蛋白，这是AD病理学的标志，这是最近发现的与大脑血管平行的“管道”网络。

“自从我们在 2016 年发布第一批结果以来，人们一直问我它是如何工作的？为什么是40Hz？为什么不是其他一些频率呢？“该研究的资深作者Li-Huei Tsai说，他是Picower神经科学教授，也是麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长，也是麻省理工学院的衰老大脑计划。“这些确实是我们在实验室中非常努力解决的非常重要的问题。

这篇新论文描述了一系列实验，由Mitch Murdock博士在麻省理工学院（MIT）担任大脑和认知科学博士生时领导，表明当感觉伽马刺激增加小鼠大脑中的40Hz功率和同步性时，会促使特定类型的神经元释放肽。研究结果进一步表明，这些短蛋白信号随后驱动特定过程，通过淋巴系统促进淀粉样蛋白清除增加。

“我们还没有发生事件的确切顺序的线性图，”默多克说，他由Tsai和合著者和合作者Ed Boyden共同监督，他是麻省理工学院神经技术Y. Eva Tan教授，麦戈文脑研究所的成员和Picower研究所的附属成员。“但是我们实验中的发现支持了这种通过主要淋巴途径的清除途径。

从伽马到淋巴管

由于先前的研究表明，淋巴系统是大脑废物清除的关键渠道，并且可能受到大脑节律的调节，Tsai和Murdock的团队假设这可能有助于解释实验室先前的观察结果，即伽马感觉刺激会降低阿尔茨海默氏症模型小鼠的淀粉样蛋白水平。

默多克和合著者使用“5XFAD”小鼠，该小鼠对阿尔茨海默氏症进行真实建模，他们首先复制了实验室先前的结果，即40Hz感官刺激可增加大脑中40Hz的神经元活动并降低淀粉样蛋白水平。然后，他们开始测量流经淋巴系统以带走废物的液体中是否存在任何相关变化。事实上，与未治疗的对照组相比，他们测量了接受感觉伽马刺激治疗的小鼠脑组织中脑脊液的增加。他们还测量了间质液离开大脑的速度增加。此外，在伽马治疗的小鼠中，他测量了排出液体的淋巴管直径的增加，并测量了颈部淋巴结中淀粉样蛋白的积累增加，颈部淋巴结是该流动的引流部位。

为了研究这种增加的液体流量是如何发生的，研究小组专注于星形胶质细胞的水通道蛋白4（AQP4）水通道，它使细胞能够促进淋巴液交换。当他们用化学物质阻断APQ4功能时，这阻止了感觉γ刺激降低淀粉样蛋白水平，并阻止了它改善小鼠的学习和记忆。作为一项额外的测试，他们使用了一种遗传技术来破坏AQP4，这也干扰了γ驱动的淀粉样蛋白清除。

除了星形胶质细胞中APQ4活性促进的液体交换外，伽马波促进淋巴流动的另一种机制是增加邻近血管的脉动。几项测量显示，与未经治疗的对照组相比，接受感觉伽马刺激的小鼠的动脉搏动性更强。

追踪一种疾病（如感觉伽马刺激）如何影响不同细胞类型的最佳新技术之一是对它们的RNA进行测序，以跟踪它们表达基因的方式的变化。使用这种方法，Tsai 和 Murdock 的团队发现伽马感觉刺激确实促进了与星形胶质细胞 AQP4 活性增加一致的变化。

由肽提示

RNA测序数据还显示，在伽马感觉刺激下，一个称为“中间神经元”的神经元子集在几种肽的产生中经历了显着上升。这并不奇怪，因为已知肽的释放取决于脑节律频率，但它仍然值得注意，因为特别是一种肽，VIP，与抗阿尔茨海默氏症的益处有关，并有助于调节血管细胞、血流和淋巴清除。

抓住这个有趣的结果，研究小组进行了测试，揭示了伽马治疗小鼠大脑中的VIP增加。研究人员还使用了肽释放传感器，并观察到感觉γ刺激导致表达VIP的中间神经元的肽释放增加。

但是，这种γ刺激的肽释放是否介导了淀粉样蛋白的淋巴清除？为了找到答案，研究小组进行了另一项实验：他们用化学方法关闭了VIP神经元。当他们这样做，然后将小鼠暴露于感觉γ刺激时，他们发现动脉搏动不再增加，并且不再有γ刺激的淀粉样蛋白清除。

“我们认为涉及许多神经肽，”默多克说。Tsai补充说，实验室研究的一个主要新方向将是确定哪些其他肽或其他分子因子可能由感官伽马刺激驱动。

Tsai 和 Murdock 补充说，虽然这篇论文关注的可能是一个重要的机制——淀粉样蛋白的淋巴清除——感觉伽马刺激有助于大脑，但它可能不是唯一重要的潜在机制。这项研究中显示的清除效应发生得相当快，但在实验室实验和临床研究中，需要数周或数月的慢性感觉伽马刺激才能对认知产生持续影响。

然而，随着每一项新的研究，科学家们更多地了解了大脑节律的感觉刺激如何帮助治疗神经系统疾病。

除了Tsai，Murdock和Boyden之外，该论文的其他作者还有Cheng-Yi Yang，Na Sun，Ping-Chieh Pao，Cristina Blanco-Duque，Martin C. Kahn，Nicolas S. Lavoie，Matheus B. Victor，Md Rezaul Islam，Fabiola Galiana，Noelle Leary，Sidney Wang，Adele Bubnys，Emily 马，Leyla A. Akay，TaeHyun Kim，Madison Sneve，Yong Qian，Cuixin Lai，Michelle M. McCarthy， 南希·科佩尔、马诺利斯·凯利斯和基里尔·皮亚特克维奇。

该研究的支持来自 Robert A. 和 Renee E. Belfer、Halis 家庭基金会、Eduardo Eurnekian、杜比家族、Barbara J. Weedon、Henry E. Singleton、Hubolow 家族、Ko Hahn 家族、Carol 和 Gene Ludwig 家庭基金会、Lester A. Gimpelson、Lawrence 和 Debra Hilibrand、Glenda 和 Donald Mattes、Kathleen 和 Miguel Octavio、David B. Emmes、 马克·哈斯基金会、托马斯·斯托基和阿夫尼·沙阿、JPB 基金会、皮考尔研究所和美国国立卫生研究院。