2018 年 6 月，演员松永博隆 （Hirotaka Matsunaga） 本应距离以 1800 年代日本为背景的戏剧《悲伤之剑：BURAI II》的开幕之夜还有两周时间。这位 39 岁的年轻人被选为主角。这是他自20多年前从日本移居美国追求梦想以来一直在努力的重大突破。

但他的癌症诊断和不成功的化疗过程已经关闭了这部剧。

“2017 年 11 月左右，我的胃剧烈疼痛了好几个星期，而且病情变得非常严重，以至于难以进食，”松永说。

在吃了一顿特别痛苦的晚餐后，他把自己送进了一家医院，医生在他的胃附近发现了一个大肿块。肿块原来是滤泡性淋巴瘤，一种非霍奇金淋巴瘤。

在接下来的四年里，松永忍受了两个疗程的化疗和免疫疗法，但癌症总是复发，并最终转化为更具侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。

就在那时，松永的医生、加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院血液学/肿瘤学教授约翰·蒂默曼博士建议他参加一项嵌合抗原受体或CAR、T细胞治疗试验，该试验由加州大学洛杉矶分校和加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员领导，用于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。

作为一名狂热的武术练习者，松永一直相信克服任何障碍的最佳方法是全心全意地采取果断行动。尽管如此，参加临床试验的想法还是让他停了下来。

“我不得不在上面睡了几个晚上，并与我的妻子和母亲谈论风险，”他说。“但最终，我知道这是要走的路，因为在我之前参加试验的患者都取得了良好的结果。

2022 年 8 月，他开始在由 Yvonne Chen 博士和 Sarah Larson 博士共同领导的尖端 CAR-T 细胞疗法的 1 期首次人体临床试验中接受治疗。

Hirotaka Matsunaga, wearing black, holds a Japanese sword

图片由Hirotaka Matsunaga提供
“我希望我的故事能给其他人带来安慰，让他们知道你在癌症后可以过上充实、令人兴奋的生活，”再次担任表演角色的松永博隆说。
 

更强、更智能的CAR-T细胞

这种实验性治疗包括收集松永的免疫细胞，称为T细胞，用CAR（特殊的癌症识别受体）修饰它们，然后通过输液将它们回馈给他。这个过程允许修饰的T细胞发现并杀死癌细胞。

这种方法使用的CAR被认为比其他疗法中使用的CAR“更聪明”和“更强大”，因为它们被设计用于识别淋巴瘤细胞上的两个靶标，称为抗原 – CD19和CD20 – 而不仅仅是一个。

CAR-T细胞疗法已经彻底改变了癌症治疗，但可能会发生耐药性和复发，部分原因是肿瘤有多种方式来保护自己，例如失去CAR-T细胞靶向的特异性抗原，这一过程称为抗原逃逸。

“在我们的方法中，我们正在装备T细胞来发起双边攻击，因此肿瘤必须失去两种抗原才能成功逃脱，使肿瘤更难逃避治疗，”加州大学洛杉矶分校微生物学，免疫学和分子遗传学教授Chen说，他设计了正在试验中评估的双特异性CAR。

今天，经过20个月的研究，松永已经缓解了18个月。

“我根本没有任何症状，所以我一直在锻炼，重新开始格斗，”他说。“我感觉自己又回来了。”

在这项正在进行的试验中，到目前为止接受治疗的 11 名患者中，有 10 名对治疗有反应，8 名患者达到完全缓解，这意味着他们的肿瘤消失了。

同样值得注意的是，没有一名患者出现神经毒性，这是传统CAR-T细胞疗法的副作用，大约40%的患者经历过这种副作用，在极少数情况下可能是致命的。

格芬医学院血液学/肿瘤学副教授拉尔森说：“获得这些结果非常重要，因为我们真的需要确保像这样的产品可以提供给所有患者 – 特别是那些已经用完其他治疗选择的患者。扩大CAR-T细胞疗法的可及性确实是下一阶段。

该技术已授权给一家名为ImmPact Bio的公司，该公司已获得FDA的快速通道指定，这意味着该疗法有机会获得加速批准。该公司已经开始了自己的多中心临床试验，加州大学洛杉矶分校是第一个中心。

Chen和Larson现在正在开发一种针对多发性骨髓瘤患者的双靶点CAR-T细胞疗法，并寻求策略来帮助这些疗法更广泛地获得，并对患者具有成本效益。

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现年 45 岁的松永正在扮演新的表演角色，而不必担心复发和每周化疗输液的代价。

“我觉得我已经因为这种疾病失去了多年的生命，”他说。“但我希望我的故事能给其他人带来安慰，让他们知道你在癌症后可以过上充实、令人兴奋的生活。”

该临床试验由加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心、加州大学洛杉矶分校 Eli and Edythe Broad 再生医学和干细胞研究中心、美国国立卫生研究院和帕克癌症免疫治疗研究所合作资助。