研究人员发现，对氯胺酮的反应取决于阿片类药物途径，但因性别而异

氯胺酮作为治疗抑郁症和疼痛的药物越来越受欢迎，通常被用作成瘾性阿片类药物的替代品。但是，关于氯胺酮的作用是否依赖于与阿片类药物相似的大脑通路，数据喜忧参半。斯坦福大学医学院科学家的新研究表明，这种混淆可能与一个被忽视的因素有关——性别。

在一项针对大鼠的研究中，研究人员发现，阻断大脑中的阿片受体可以消除氯胺酮的作用，但仅限于雄性大鼠。雌性大鼠对氯胺酮的反应基本保持不变。

“我们感兴趣的主要事情是氯胺酮和阿片类药物系统之间是否存在功能相互作用，”放射学助理教授Raag Airan博士说，他指的是大脑中与阿片类药物结合的受体。Airan是1月17日发表在 《自然通讯》（Nature Communications ）上的一项研究的资深作者，该研究描述了这些发现。该研究证实，氯胺酮和阿片类药物确实共享大脑通路，至少在某些情况下是这样。

艾兰说，更多的证据表明“氯胺酮是一种非常奇怪的药物”，我们需要谨慎地为各种疾病开出氯胺酮。

氯胺酮通常被称为NMDA受体拮抗剂，这意味着它可以阻断神经递质谷氨酸的受体，尽管其他NMDA受体拮抗剂没有氯胺酮的治疗作用。2018年，斯坦福大学医学院研究人员的一项小型临床试验发现，氯胺酮的抗抑郁作用可以通过首先给患者纳曲酮（一种阻断阿片受体的药物）来抑制。该研究在该领域引发了争议。

Airan的实验室一直在开发在大脑中精确输送氯胺酮的方法，他受到启发，在大鼠身上复制了临床试验，这将使人们能够更仔细地观察大脑中发生的事情。

结果可能会有所不同

Airan的团队最初并不是在寻找性别差异。Tommaso Di Ianni博士是Airan实验室的前博士后，也是该研究的主要作者，他测试了一组大鼠，发现纳曲酮似乎确实阻断了氯胺酮对与抑郁症和奖励处理相关的大脑区域的影响。但令他沮丧的是，当他在第二组中重复实验时，纳曲酮似乎没有效果。梳理实验的细节后，De Ianni和Airan意识到只有一个区别：第一组都是雄性大鼠，第二组都是雌性大鼠。

“老实说，这是一个惊喜，”艾兰说。“我们看到了非常明显的性别差异。这种变化在男性中非常突出，而在女性中则不存在。

为了研究这种意想不到的差异，研究人员设计了一项试验，比较接受三种不同药物组合的雄性和雌性大鼠：纳曲酮，10分钟后服用氯胺酮，生理盐水（作为安慰剂）后服用氯胺酮，纳曲酮后服用生理盐水。这是一项交叉试验，这意味着每只动物将以随机顺序接受所有三种组合，间隔一周的等待期。

使用功能性超声成像，一种相对较新的技术，以高分辨率绘制清醒动物的大脑活动，研究人员发现，在雄性大鼠中，纳曲酮阻断了氯胺酮诱导的神经活动变化，包括与抑郁症有关的大脑区域，如内侧前额叶皮层，以及奖励处理，如伏隔核和外侧胫骨。在雌性大鼠中，纳曲酮预处理未导致氯胺酮诱导的大脑活动发生统计学上的显着变化。

研究人员还发现，如果他们通过手术切除雄性大鼠的睾丸，从而消除它们的睾丸激素来源，纳曲酮预处理就会失去效果，雄性大鼠的反应与雌性大鼠相似。

然后，研究小组比较了大脑的生理变化。众所周知，氯胺酮可以逆转突触或神经元连接的丧失，这种损失常见于抑郁症和压力相关疾病中 – 研究人员在雄性和雌性大鼠中都证实了这种现象。然而，当雄性大鼠用纳曲酮预处理时，氯胺酮失去了其突触恢复能力。同样，雌性大鼠没有表现出明显的变化。

研究人员还观察到行为的差异。反复摄入氯胺酮通常会导致动物更多的体力活动，称为运动敏化。这种行为在氯胺酮之前用纳曲酮治疗的雄性大鼠中也被阻断，但在雌性大鼠中则没有。

所有这些结果都表明氯胺酮至少部分依赖于阿片类药物系统，Airan说。“我们认为现在有令人信服的成像，生理和行为数据支持，事实上，氯胺酮和阿片类药物系统正在相互作用，并且存在功能相关性。

在治疗患者时，这些相互作用很重要。“如果有人患有抑郁症，但他们也在服用阿片类药物治疗慢性背痛怎么办？”艾兰问道。“他们对氯胺酮治疗抑郁症的反应会有所不同吗？

女性补偿

至于雌性大鼠如何仍然体验到氯胺酮对阿片类药物阻滞剂的影响，研究人员认为它们的大脑能够通过简单地生长更多的阿片受体来补偿。当他们比较反复用纳曲酮治疗的雄性和雌性大鼠的大脑时，他们发现雌性增加了阿片受体的密度，避开了阻断。也许，在雄性大鼠中，睾丸激素以某种方式限制了它们的大脑生长更多阿片受体的能力。

“睾丸激素可能阻断了这种代偿反应，”Airan说，“这意味着没有睾丸激素的男性大脑会补偿，但有睾丸激素，它不会。

他的团队正在计划未来的研究，以探索这个问题，以及新研究提出的许多其他问题。例如，如果他们给雄性大鼠雌激素或雌性大鼠睾丸激素会发生什么？

Airan说，不考虑性别可能导致氯胺酮与阿片类药物系统相互作用的数据不一致。很少有其他关于氯胺酮的研究将性别作为一个变量。在临床前实验中，尽管努力包括更多的雌性动物，但雄性动物仍然被更频繁地使用。大多数关于人类的氯胺酮研究的参与者太少，无法梳理出统计学上显着的性别差异。

“在我们的临床试验设计中，我们必须有能力考虑性别等生物变量，我们必须寻找，”Airan说。“我们不能只是假设，’哦，这可能没问题。

来自国家药物滥用研究所校内研究计划和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员为这项研究做出了贡献。

该研究由斯坦福大学吴仔神经科学研究所的种子基金资助;美国国立卫生研究院 BRAIN 计划（资助RF1MH114252）;美国国立卫生研究院 HEAL 计划（资助UG3NS115637）;NIDA校内研究计划（资助ZIA000069）;斯坦福大学医学院院长博士后奖学金;美国国家科学院、工程院和医学院的福特基金会奖学金计划;以及美国国家科学基金会研究生研究奖学金计划。